再生心筋を用いた不整好治療への新しいアプローチ:「バイオペースメーカー」の開発

• 研究課題/領域番号: 16590676
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 李 鍾國 名古屋大学, 環境医学研究所, 助教授 (60303608)
• 研究分担者: 日高 京子 国立循環器病センター, バイオサイエンス部, 室長 (00216681) ; 森崎 隆幸 国立循環器病センター, バイオサイエンス部, 部長 (30174410) ; 児玉 逸雄 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (30124720)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 2,900千円 (直接経費: 2,900千円)
• キーワード: ES細胞 / バイオペースメーカ / 再生心筋 / 徐脈性不整脈 / ギャップジャンクション / 奇形種 / 再生医学 / 胚性幹(ES)細胞

研究概要

胚性幹(ES)細胞由来心筋(ESCM)を用いた細胞移植が、徐脈性調律異常に対する新しい治療となりうるか-「バイオペースメーカ」の可能性について調べた。マウスNkx2.5-GFPノックインES細胞から分化した胚様体から、FACSを用いてESCMを分離した。外科的手技により作成した完全房室ブロックマウスの房室結節部にESCMを約20万個注入し、長時間心電図記録を行ったところ、PBSのみを注入したSham群においては、全経過中房室ブロック(HR:168±10bpm, n=5)が持続したが、ESCM移植群においては5例中4例で洞調律への変換が見られた(洞調律復帰群HR:683±50bpm, n=4)。また、10日後に心臓を摘出し、免疫組織染色によりgap junction蛋白(connexin40,43)の発現を調べたところ、免疫組織染色では、Sham群においては、房室結節部に線維化が見られ、connexin40、connexin43発現の不連続性が見られたが、ESCM移植群においては房室結節領域にESCMが存在し、connexin40、connexin43を発現して周囲のhost心筋細胞との間にgap junction結合を形成していた。ESCMを完全房室ブロックマウスの房室結節部に移植すると房室伝導が回復した。これは、ESCM移植が徐脈性調律異常に対する新しい治療的アプローチとなる可能性を示唆する。一方、あらかじめ分化・誘導させていない未分化ES細胞を移植したマウスでは、心室壁内に内胚葉系・中胚葉系組織を含む奇形種を形成した。ESCMの移植は心臓伝導障害に対する新しい治療的アプローチとなる可能性が示唆されるが、細胞移植を安全に行うためには未分化ES細胞を移植細胞から完全に除去することが必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Subtype Switching of L-Type Ca^2+ Channel From Ca_v 1.3 to Ca_v 1.2 in Embryonic Murine Ventricle (2005)
  • 著者名/発表者名: Takemura H, Yasui K, Opthof T, Niwa N, Horiba M, Shimizu A, Lee JK, Honjo H, Kamiya K, Ueda Y, Kodama I
  • 雑誌名: Circulation Journal 69 ページ: 1405-1411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased Vagal Control over Heart Rate in Rats with Right-Sided Congestive Heart Failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Nihei M, Lee Jk, Honjo H, Yasui K, Uzzaman M, Kamiya K, Opthof T, Kodama I
  • 雑誌名: Circulation Journal 69 ページ: 493-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 「バイオペースメーカ」の創生 (2005)
  • 著者名/発表者名: 李 鍾國
  • 雑誌名: ICUとCCU 29 ページ: 547-552
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 不整脈における分子機構 : 不整脈病態におけるゲノミクス (2005)
  • 著者名/発表者名: 李 鍾國
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 2286-2293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 不整脈の遺伝子・細胞治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 李 鍾國
  • 雑誌名: Current Therapy 23 ページ: 21-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Subtype Switching of L-Type Ca^<2+> Channel From Ca_v1.3 to Ca_v1.2 in Embryonic Murine Ventricle (2005)
  • 著者名/発表者名: Takemura H, Yasui K, Opthof T, Niwa N, Horiba M, Shimizu A, Lee JK, Honjo H, Kamiya K, Ueda Y, Kodama I.
  • 雑誌名: Circulation Journal. 69 ページ: 1405-1411
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased Vagal Control over Heart Rate in Rats with Right-Sided Congestive Heart Failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Nihei M, Lee JK, Honjo H, Yasui K, Uzzaman M, Kamiya K, Opthof T, Kodama I.
  • 雑誌名: Circulation Journal. 69 ページ: 493-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Creation of biological pacemaker (2005)
  • 著者名/発表者名: Lee J.
  • 雑誌名: Japanese Journal of Intensive Care Medicine. 29 ページ: 547-552
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular basis for arrhythmias : Genomics of pathophysiology of arrhythmogenicity (2005)
  • 著者名/発表者名: Lee J.
  • 雑誌名: The Medical Frontline. 60 ページ: 2286-2293
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy and cell based therapy for arrhythmias (2005)
  • 著者名/発表者名: Lee J.
  • 雑誌名: Current Therapy. 23 ページ: 21-26
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Subtype Switching of L-Type Ca^<2+> Channel From Ca_v1.3 to Ca_v1.2 in Embryonic Murine Ventricle (2005)
  • 著者名/発表者名: Haruki Takemura
  • 雑誌名: Circulation Journal 69 ページ: 1405-1411
• [雑誌論文] Decreased Vagal Control over Heart Rate in Rats with Right-Sided Congestive Heart Failure (2005)
  • 著者名/発表者名: Motoki Nihei
  • 雑誌名: Circulation Journal 69 ページ: 493-499
• [雑誌論文] Combined effects of nifekalant and lidocaine on the spiral-type re-entry in a perfused 2-dimensional layer of rabbit ventricular myocardium (2005)
  • 著者名/発表者名: Mari Amino
  • 雑誌名: Circulation Journal 69 ページ: 576-584
• [雑誌論文] 不整脈における分子機構:不整脈病態におけるゲノミクス (2005)
  • 著者名/発表者名: 李 鍾國
  • 雑誌名: 最新医学 60 ページ: 2286-2293
• [雑誌論文] Decreased Vagal Control over Heart Rate in Rats with Right-Sided Congestive Heart Failure. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nihei M, Lee JK, Honjo H, Yasui K, Uzzaman M, Kamiya K, Opthof T, Kodama I.
  • 雑誌名: Circ J 69(4) ページ: 493-499
• [雑誌論文] 再生心筋の電気生理 (2004)
  • 著者名/発表者名: 李 鍾國
  • 雑誌名: 分子心血管病 5(3) ページ: 58-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Electrophysiology of regenerated myocardium (2004)
  • 著者名/発表者名: Lee J.
  • 雑誌名: Molecular Cardiovascular Medicine. 5 ページ: 58-63
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Developmental changes of Ni(2+) sensitivity and automaticity in Nkx2.5-positive cardiac precursor cells from murine embryonic stem cell. (2004)
  • 著者名/発表者名: Manabe K, Miake J, Sasaki N, Furuichi H, Yano S, Mizuta E, Yamamoto Y, Hoshikawa Y, Yamazaki H, Tajima F, Shiota G, Nanba E, Ohgi S, Hidaka K, Morisaki T, Kurata Y, Lee JK, Igawa O, Shigemasa C, Hisatome I.
  • 雑誌名: Circ J 68(7) ページ: 724-726
  • NAID: 110002692186
• [雑誌論文] Mechanosensitivity of GIRK Channels Is Mediated By PKC-dependent Channel-PIP_2 Interaction. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang L, Lee JK, John SA, Uozumi N, Kodama I.
  • 雑誌名: L Biol Chem. 279(8) ページ: 7037-7047
• [雑誌論文] Chamber-specific Differentiation of Nkx2.5-positive Cardiac Precursor Cells from Murine Embryonic Stem Cells. (2003)
  • 著者名/発表者名: Hidaka K, Lee JK, Kim HS, Ihm CH, Iio A, Ogawa M, Nishikawa S, Kodama I, Morisaki T
  • 雑誌名: FASEB J 17(6) ページ: 740-742
• [雑誌論文] Overexpression of calpastatin by gene transfer prevents troponin I degradation and ameliorates contractile dysfunction in rat hearts subjected to ischemia/reperfusion. (2003)
  • 著者名/発表者名: Maekawa A, Lee JK, Nagaya T, Kamiya K, Yasui K, Horiba M, Miwa K, Uzzaman M, Maki M, Ueda Y, Kodama I.
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol. 35(10) ページ: 1277-1284