虚血性心不全及び不整脈性突然死に対する新しい治療ターゲットの確立

• 研究課題/領域番号: 16590684
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 大石 充 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (50335345)
• 研究分担者: 荻原 俊男 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60107042) ; 山本 浩一 大阪大学, 医学系研究科, 日本学術振興会特別研究員(DC)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
• キーワード: ACE2 / ノックアウトマウス / 心不全 / 死亡率 / AT1受容体 / MAP Kinase / 局所RA系 / 心不全死 / TAC / 予後曲線 / ERK / JNK / AT1受容体拮抗薬 / 収縮障害

研究概要

Angiotensin-converting enzyme 2(ACE2)欠損マウス(ACE2^<-/y>)が自然経過で心収縮力低下と心拡大を呈することが報告され、ACE2が心不全に対して防御的に働いている可能性が示唆されている。一方心臓への圧負荷は局所レニンアンジオテンシン系の活性化により局所AII濃度を増加させることが知られている。ACE2^<-/y>を用いて圧負荷モデルを作成しACE2の心不全の対する新しい治療ターゲットの可能性について検討した。12週齢の野生型マウス(WT)とACE2^<-/y>に大動脈縮窄法(TAC)による圧負荷を2週間行った。圧負荷によりACE2^<-/y>では肺うっ血を伴う心拡大と心収縮力低下を認めカンデサルタン投与によりWTマウスと同等まで改善した。この変化は組織学的およびBNPやERK, JNK活性でも確認できた。またTACによる心臓中AII濃度とMAP kinase活性の上昇はACE2^<-/y>でより顕著でありカンデサルタン投与によりMAP kinase活性の上昇はWTマウスと同等まで抑制された。また1ヶ月後の心不全死はACE2^<-/y>で高率であった。以上の結果より局所AII上昇に対する分解能力の欠如に起因したAT1受容体を介したシグナルの活性化がACE2欠損に伴う変化の機序であることが示唆された。今後ACE2を導入して機能レスキューすることにより心不全・不整脈治療の新しいターゲットとしてのACE2の役割が明らかになると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of ACE2 accelerates pressure-overload-induced cardiac dysfunction by increasing local angiotensin II (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohishi M, Katsuya T, Rakugi H, Ogihara T, et al.
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 718-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] AT1 receptor-activated signaling mediates angiotensin IV-induced renal cortical vasoconstriction in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li XC, Campbell DJ, Ohishi M, Yuan S, Zhuo JL.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 290.5
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Deletion of ACE2 accelerates pressure-overload-induced cardiac dysfunction by increasing local angiotensin II (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohishi M, Katsuya T, Ito N, Ikushima M, Kaibe M, Tatara Y, Shiota A, Sugano S, Takeda S, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertension 47 ページ: 718-726
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] AT1 receptor-activated signaling mediates angiotensin IV-induced renal cortical vasoconstriction in rats. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li XC, Campbell DJ, Ohishi M, Yuan S, Zhuo JL.
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol. 290(5)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of Hypoadiponectinemia With Smoking habit in Men. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwashima Y, Katusya T, Ishikawa K, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: Hypertension 45 ページ: 1094-1100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Serum interleukin 15 concentration in patients with essential hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaibe M, Ohishi M, Ito N, Yuan M, et al.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 18 ページ: 1019-1025
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of Hypoadiponectinemia With Smoking Habit in Men. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwashima Y, Katusya T, Ishikawa K, Kida I, Ohishi M, Horio T, Ouchi N, Ohashi K, Kihara S, Funahashi T, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertension 45 ページ: 1094-1100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum interleukin 15 concentration in patients with essential hypertension. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaibe M, Ohishi M, Ito N, Yuan M, Takagi T, Terai M, Tatara Y, Komai N, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 18 ページ: 1019-1025
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationship of bradykinin B2 receptor gene polymorphism with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fu Y, Katsuya T, Matsuo A, Yamamoto K, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 933-938
  • NAID: 10014466755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] G2736A polymorphism of thiiazide-sensitive Na-CL cotransporter gene predisposes to hypertension in young women. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Katsuya T, Ishikawa K, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: J Hypertens 22 ページ: 2123-2127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effect of nefedipine on endothelial function in normotensive smokers : potential contribution of increase in circulating hepatocyte growth factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Aoki M, Makino H, Shimizu H, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: J Hum Hypertens 18 ページ: 701-705
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Green coffee beans extract improves human vasoreactivity (2004)
  • 著者名/発表者名: Ochiai R, Jyokura H, Suzuki A, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 731-737
  • NAID: 10014224398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypoadiponectinemia is an Independent Risk Factor for Hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwashima Y, Katsuya T, Ouchi N, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: Hypertension 43 ページ: 1318-1323
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association between hepatocyte growth factor gene polymorphism and essential hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Motone M, Katsuya T, Ohishi M, Ogihara T et al.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 247-252
  • NAID: 10012925825
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin l164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Ouchi N, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 43 ページ: 1198-1200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A common polymorphism of uncoupling protein 2gene is associated with hypertension independent of obesity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ji Q, Ikegami H, Ohishi M, Ogihara et al.
  • 雑誌名: J Hypertens 22 ページ: 97-102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship of bradykinin B2 receptor gene polymorphism with essential hypertension and left ventricular hypertrophy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fu Y, Katsuya T, Matsuo A, Yamamoto K, Akasaka H, Takami Y, Iwashima Y, Sugimoto K, Ishikawa K, Ohishi M, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 933-938
  • NAID: 10014466755
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] G2736A polymorphism of thiiazide-sensitive Na-CL cotransporter gene predisnoses to hypertension in young women. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuo A, Katsuya T, Ishikawa K, Sugimoto K, Iwashima Y, Yamamoto K, Ohishi M, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: J Hypertens 22 ページ: 2123-2127
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effect of nefedipine on endothelial function in normotensive smokers : potential contribution of increase in circulating hepatocyte growth factor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Aoki M, Makino H, Hashiya N, Shimizu H, Ohishi M, Ogihara T, Morishita R.
  • 雑誌名: J Hum Hypertens 18 ページ: 701-705
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Green coffee beans extract improves human vasoreactivity (2004)
  • 著者名/発表者名: Ochiai R, Jyokura H, Suzuki A, Tokimitsu I, Ohishi M, Komai N, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 731-737
  • NAID: 10014224398
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoadiponectinemia is an Independent Risk Factor for Hypertension (2004)
  • 著者名/発表者名: Iwashima Y, Katsuya T, Ishikawa K, Ouchi N, Ohishi M, Sugimoto K, Fu Y, Motone M, Yamamoto K, Matsuo A, Ohashi K, Kihara S, Funahashi T, Rakugi H, Matsuzawa Y, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertension 43 ページ: 1318-1323
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association between hepatocyte growth factor gene polymorphism and essential hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Motone M, Katsuya T, Ishikawa K, Iwashima Y, Sugimoto K, Yamamoto K, Fu Y, Matsuo A, Ohishi M, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 27 ページ: 247-252
  • NAID: 10012925825
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Adiponectin 1164T mutation is associated with the metabolic syndrome and coronary artery disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Ouchi N, Kihara S, Funahashi T, Nakamura T, Sumitsuji S, Kawamoto T, Matsumoto S, Nagaretani H, Kumada M, Okamoto Y, Nishizawa H, Kishida K, Maeda N, Hiraoka H, Iwashima Y, Ishikawa K, Ohishi M, Katsuya T, Rakugi H, Ogihara T, Matsuzawa Y.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol 43 ページ: 1198-1200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A common polymorphism of uncoupling protein 2gene is associated with hypertension independent of obesity. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ji Q, Ikegami H, Fujisawa T, Kawabata Y, Ono M, Nishino M, Ohishi M, Katsuya T, Rakugi H, Ogihara T.
  • 雑誌名: J Hypertens 22 ページ: 97-102
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Deletion of ACE2 accelerates pressure-overload-induced cardiac dysfunction by increasing local angiotensin II
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: Hypertension In press
• [雑誌論文] Serum interleukin 15 concentration in patients with essential hypertension
  • 著者名/発表者名: Kaibe M, Ohishi M, et al.
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension (In press)