| 研究課題/領域番号 |
16590712
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 獨協医科大学 |
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研究代表者 |
松岡 博昭 獨協医科大学, 医学部, 教授 (20111544)
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| 研究分担者 |
小林 直彦 獨協医科大学, 医学部, 講師 (90254945)
石光 俊彦 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80232346)
錦見 俊雄 獨協医科大学, 医学部, 助教授 (80291946)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
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| キーワード | Dah1食塩感受性ラット / 高血圧性心肥大 / 心不全 / ベタキソロール / キナプリル / エプレレノン / 酸化ストレス / eNOS / Dahl食塩感受性ラット / 高血圧性心疾患 / 心肥大 / quinapril / eplerenone / リモデリング / Y-27632 |
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| 研究概要 |
高血圧性心不全モデルであるDah1食塩感受性高血圧ラットを用いて心肥大期と心不全期に心臓と腎臓の細胞内情報伝達系を調べた。次いでこれらラットにβ遮断薬、ACE阻害薬あるいは特異的アルドステロン拮抗薬などを投与し、心機能と細胞内情報伝達系に及ぼす影響を調べ、心機能改善における細胞内作用機序を検討した。
1.心肥大ラット心臓ではeNOS発現の抑制とLOX-1発現の亢進がみられ心肥大ラットにβ遮断薬(ベタキソロール)とACE阻害薬(キナプリル)を投与すると心肥大の改善と共に、eNOS発現の亢進とLOX-1発現の抑制がみられ、β遮断薬とACE阻害薬はeNOS産生や酸化ストレス抑制を介して心保護作用を示すことが示唆された。また、心肥大ラットでは腎皮質のLOX-1と接着因子の発現が亢進しているが、選択的アルドステロン拮抗薬であるエプレレノンは糸球体硬化指数や蛋白尿の改善と共にPKC-MAPK-p90RSK経路およびRho-kinase経路を介してこれらの発現を抑制することが示唆された。
2.心不全ラットでは腎障害が認められるが、p38MAPK阻害薬であるFR167653が腎障害の改善と腎臓のIL-1βやTNF-α発現を抑制したことより、心不全時の腎障害にはp38MAPKを介したサイトカインの発現が関与していると思われた。心不全ラットにエプレレノンを投与すると心機能やリモデリングは改善するが、エプレレノンの細胞内作用機序として、Akt/PKBを介したeNOSの活性化、酸化ストレスから転写因子NF-κBを介したiNOSの抑制、PKC/Src/ERK/p70S6K経路の抑制などの細胞内情報伝達系が関与していることを示唆する成績が得られた。
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