| 研究課題/領域番号 |
16590726
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
循環器内科学
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| 研究機関 | 国立循環器病センター(研究所) |
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研究代表者 |
岩田 裕子 国立循環器病センター(研究所), 循環分子生理部, 室長 (80171908)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
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| キーワード | ストレッチチャネル / 筋ジストロフィー / 心筋症 / 筋変性 / Na^+ / H^+トランスポーター / イオン代謝異常 |
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| 研究概要 |
伸展刺激受容チャネルの候補としてTRPV2(GRC)を心筋からクローニングした。病的筋組織におけるGRCの発現異常、ジストロフィー筋細胞およびGRC発現細胞でのカルシウム動態異常、トランスジエニックマウスにおける心筋症病変の発症の有無等検討し、GRCが病態的に重要である可能性を強く示唆する所見を見い出した。また、細胞骨格系異常に基づく筋変性疾患における筋細胞壊死に対するGRCの寄与を検討した。チャネルのポアのところのアミノ酸をに変異をいれたドミナントネガティブGRC(dn-GRC)を作成し性貧を検討したところ、GRC電流は観察されず、GRCとの共発現細胞においてはGRCによるCa異常上昇が抑制された。筋ジスハムスターBIO14.6myotubesにGRCアンチセンスcDNAを導入して細胞膜のGRC発現を減少させる、またはdn-GRC導入により、BIO14.6myotubeで観察されるCa^<2+>流入異常及びストレッチ刺激による筋細胞からのクレアチンキナーゼ(CK)遊離が抑制された。またアデノウィルスを用いてdn-GRC体をBIO14.6ハムスターの大腿四頭筋に導入することにより、筋組織繊維化の抑制、アポトーシスを示す筋細胞の減少が観察された。さらにGRCの病態的意義を個体レベルで確立するため、dn-GRCを骨格筋アクチンのプロモーターに連結し、この変異GRCを骨格筋特異的に発現させたマウスを作製した。このマウスを筋ジストロフィー動物モデルであるmdxマウスと交配し、ジストロフィン欠損に起因する筋ジストロフィーが改善するかどうか検討したところ、血中CK値がmdxマウスの半分以下になり、筋組織壊死の減少が観察された。細胞骨格系異常に基づく筋変性疾患においてGRCの関与が大きいことが明らかになった。GRC阻害薬と阻害薬による筋変性治療法の開発に向けた研究を進めている。
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