原発性肺癌患者における二次発癌化学予防に関する基礎的研究

• 研究課題/領域番号: 16590746
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 木浦 勝行 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 助教授 (10243502)
• 研究分担者: 田端 雅弘 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教授 (30243504) ; 青江 基 岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (80260660) ; 吉野 正 岡山大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (70183704)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2005年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: AKT / MAPK / A / J mouse / NNK / cisplatin / ras / lung cancer / second malignancy

研究概要

肺癌治療に広く使用されているが、実験動物では強い発癌性が知られているシスプラチンによる誘発A/Jマウス発癌モデル(二次発癌モデル)とタバコ特異的ニトロサミン誘発発癌モデル(NNK:一発癌モデル)を利用し、肺腫瘍の性状を免疫組織染色(activated AKT : pAkt, activated MAPK : pMAPK)とrasの点突然変異を検討した。
肺の腫瘍組織は1)atypical adenomatous hyperplasia (AAH),2)adenocarcinomaに分類された。pAktはNNK誘発腫瘍の49/63(77.8%)、シスプラチン誘発腫瘍の69/89(77.5%)に発現していた。pAktはAAHは両群(NNK:83.3% vs cisplatin 90.9%)に発現していた。pMAPKは(NNK:79.4% vs cisplatin:45.5%)有意にNNK誘発腫瘍で発現していた(P<0.001)。AKTの活性化は両群で早期に強く発現しているが、MAPK活性化はNNK群でシスプラチン群より発現していた。
NNK誘発腫瘍はPapillary type 4腫瘍、Solid type 10腫瘍(計14腫瘍 平均径0.57mm:範囲0.35-2.31)、Cisplatin誘発腫瘍Papillary type 3腫瘍、Solid type 25腫瘍(計25腫瘍平均径0.928mm:範囲0.86-1.66)を認め、各群0.85mmより大きい腫瘍を解析した。Rasの変異はマウス肺腫瘍からマイクロキャプチャダイセクション法により腫瘍を摘出しcodons12,13,61の直接シークエンス法で解析した。NNK誘発腫瘍ではcodon 12に10/14(71.4%)点突然変異を認めたが、シスプラチン誘発腫瘍ではcodon 12では変異を認めず,codon 13で1(5.3%)腫瘍、codon 61で3腫瘍(15.8%)で変異が認められた。シスプラチン誘発腫瘍ではNNKやウレタンで認められた強い特異的rasの点突然変異は認められていないものの,K-ras codon 61における点突然変異と緩やかな関係が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib-resistance in cells carrying EGFR mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida A, Hirano S, Kitao H, Rai K, Toyooka S, Takigawa N, Tabata M, Takata M, Kiura K, Tanimoto M
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98・3 ページ: 357-363
  • NAID: 10019481589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Triple combination chemotherapy with cisplatin, docetaxel and irinotecan for advanced non-small-cell lung cancer : A phase I/II trial (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiura K, Takigawa N, Segawa Y, et al.
  • 雑誌名: J Thor Oncol 2・1 ページ: 44-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib-resistance in cells carrying EGFR mutation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida A, Hirano S, Kitao H, Ogino A, Rai K, Toyooka S, Takigawa N, Tabata M, Takata M, Kiura K. Tanimoto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(3) ページ: 357-63
  • NAID: 10019481589
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Triple combination chemotherapy with cisplatin, docetaxel and irinotecan for advanced non-small-cell lung cancer : A phase I/II trial (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiura K, Takigawa N, Segawa Y, Tabata M, Shibayama T, Gemba K, Bessho A, Fujimoto N, Takata I, Hotta K, Fujiwara K, Tokuda Y, Kuyama S, Shinkai T, Hiroshi Ueoka H, Tanimoto M
  • 雑誌名: JThor Oncol 2(1) ページ: 44-50
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Activation of downstream epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling provides gefitinib-resistance in cells carrying EGFR mutation (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida A, Hirano S, Kitao H, Ogino A, Rai K, Toyooka S, Takigawa N, Tabata M, Takata M, Kiura K, Tanimoto M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98・3 ページ: 357-363
  • NAID: 10019481589
• [雑誌論文] Second primary cancer in survivors following concurrent chemoradiation for locally advanced non-small-cell lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takigawa N, Kiura K, Segawa Y et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 95・9 ページ: 1142-1144
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Second primary cancer in survivors following concurrent chemoradiation for locally advanced non-small-cell lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takigawa N, Kiura K, Segawa Y, Watanabe Y, Kamei H, Moritaka T, Shibayama T, Ueoka H, Gemba K, Yonei T, Tabata M, Shinkai T, Hiraki S, Takemoto M, Kanazawa S, Matsuo K, Tanimoto M.
  • 雑誌名: BrJ Cancer 95(9) ページ: 1142-4
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Can dose-dense chemotherapy improve outcome in patients with better prognosis small-cell lung cancer? (2005)
  • 著者名/発表者名: Kiura K, Saijo N
  • 雑誌名: Nat Clinic Pract Oncol 2・12 ページ: 610-611
• [雑誌論文] EGFR mutation and response of lung cancer to gefitinib. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyooka S, Kiura K, Mitsudomi T
  • 雑誌名: N Engl J Med. 352・20 ページ: 2136-2136
• [雑誌論文] Determinants of cisplatin and irinotecan activities in human lung adenocarcinoma cells : evidence of cisplatin accumulation and topoisomerase I activity (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumura T, Takigawa N, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: In Vivo. 19・4 ページ: 717-721
• [雑誌論文] Induction chemotherapy, surgical resection, and high-dose chemotherapy for mediastinal nonseminomatous germ-cell tumor. 2005 (2005)
  • 著者名/発表者名: Date H, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: Thorac Cardiovasc Surg.J 30・4 ページ: 1205-1206
• [雑誌論文] Interstitial lung disease in Japanese patients with non-small cell lung cancer receiving gefitinib : an analysis of risk factors and treatment outcomes in Okayama Lung Cancer Study Group. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hotta K, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: Cancer J 11・5 ページ: 417-424
• [雑誌論文] The relationship between epidermal growth factor receptor mutations and clinicopathologic features in non-small cell lung cancers. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tokumo M, Toyooka S, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11・3 ページ: 1167-1173
• [雑誌論文] Complexity in the treatment of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kozuki T, Fujimoto N, Ueoka H, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol 131・3 ページ: 147-151
• [雑誌論文] Effect of gefitinib ('Iressa', ZD1839) on brain metastases in patients with advanced non-small-cell lung cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hotta K, Kiura K, Ueoka H, et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 46・2 ページ: 255-261
• [雑誌論文] Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin and docetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al.
  • 雑誌名: Br J Cancer 90・5 ページ: 979-984
• [雑誌論文] Long-term effect of gefitinib (ZD1839) on squamous cell carcinoma of the lung. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kozuki T, Kiura K, Ueoka H, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 24・1 ページ: 393-396
• [雑誌論文] Cisplatin down-regulates topoisomerase I activity in lung cancer cell lines (2004)
  • 著者名/発表者名: Aoe K, Kiura K, Ueoka H, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 24・6 ページ: 3893-3897