| 研究課題/領域番号 |
16590752
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中西 洋一 九州大学, 大学院医学研究院, 教授 (20172356)
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| 研究分担者 |
高山 浩一 九州大学, 大学病院, 講師 (50274444)
原田 大志 九州大学, 大学院医学研究院, 助手 (10380619)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
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| キーワード | 樹状細胞 / 腫瘍免疫 / 血管内皮増殖因子 / ガラクトシルセラミド / 腫瘍免疫療法 / VEGF / 血管新生阻害 / 免疫療法 / 遺伝子療法 |
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| 研究概要 |
血管内皮増殖促進因子(VEGF)には樹状細胞の成熟を阻害する作用がある。そこで本研究では最初に樹状細胞に可溶型VEGF受容体遺伝子を導入し、腫瘍が産生するVEGFに拮抗する樹状細胞の作成を試みた。遺伝子導入にはアデノウィルスベクターを使用した。樹状細胞はマウス骨髄細胞よりGM-CSFおよびIL-4を用いて分化誘導した。可溶型VEGF受容体遺伝子は野生型VEGF受容体の細胞外領域を単離して作成した。アデノウィルスを用いた実験では樹状細胞への遺伝子導入効率は感染ウィルス濃度に相関して上昇し、十分な可溶型VEGF受容体の産生が確認された。感染細胞の培養上清はヒトVEGFによる血管内皮細胞のDNA合成を阻害した。コントロールの樹状細胞はVEGFの存在下では成熟化が阻害され、B7分子およびMHC分子の発現はともに抑制され、T細胞の増殖能も低下した。一方、可溶型VEGF受容体遺伝子を導入した樹状細胞はVEGF添加培地においてもB7、MHC分子の発現を認め、T細胞の増殖能も維持された。これらの結果より、可溶型VEGF受容体遺伝子導入樹状細胞は腫瘍が産生するVEGFに拮抗し、細胞障害性T細胞の誘導を介して抗腫瘍活性を発揮できる可能性が示された。次に樹状細胞の抗腫瘍活性を高める方法としてalpha-galactosylceralnide(α-GalCer)を使用した。α-GalCerは抗腫瘍活性を有するアゲラスフィンをもとに開発された化合物であり、樹状細胞上に発現されたMHCクラスI様分子、CDldを介してNKT細胞に提示される。そこで、未熟樹状細胞および成熟樹状細胞にα-GalCerを投与し、MHCクラスI,II,CD86の発現について検討した。その結果、今回の実験条件下ではα-GalCerでパルスしたDCを用いるとコントロールに比べて腫瘍の縮小および生存期間の延長効果がみられた。
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