| 研究課題/領域番号 |
16590754
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
呼吸器内科学
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
早田 宏 長崎大学, 医学部・歯学部附属病院, 助教授 (60244042)
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| 研究分担者 |
上平 憲 長崎大学, 大学院医歯薬学総合研究科, 教授 (80108290)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2006年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
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| キーワード | ヒストン脱アセチル化酵素 / 上皮増殖因子受容体 / 肺癌 / テロメラーゼ / サバイビン / アポトーシス / ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬 / 上皮増殖因子受容体阻害薬 / 粘液産生 / 薬剤耐性 / シグナル伝達系 / 分子標的治療 |
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| 研究概要 |
肺癌はがん死因の主要なの一つである。しかし、既存の抗癌薬による治療では限界があり、新しい薬剤の導入が望まれている。肺癌細胞が増殖するためには、増殖シグナル、細胞の不死化、アポトーシス回避が不可欠である。EGF receptor遺伝子変異、telomerase、survivinは癌細胞に過剰発現しており、これらの要因に関わる。これらを標的とする薬剤を開発することは有望である。今回の研究ではhistone deacetylase(HDAC)阻害薬FR901228とEGF receptor tyrosine kinase(EGFR-TK)阻害薬gefitinibがこれらを標的とするかどうかについて検討した。
肺小細胞癌ではFR901228はミトコンドリア経路を介したカスパーゼ依存性アポトーシスを誘導するとともに、BCL-2、BCL-xL、survivin発現を抑制した。また、FR901228はtelomerase活性も抑制した。一方、肺非小細胞癌ではgefitinibの細胞増殖抑制効果には、telomerase活性の抑制とE2F-1発現の抑制が関与していた。また、gefitinibは抗癌薬耐性株に高発現している薬剤排出ポンプBCRPやP糖蛋白の機能を阻害し、アポトーシス回避を抑制する作用があった。さらに、bronchioloalveolar carcinomaではAKTの発現が認められ、gefitinibはシグナル伝達を介して抗腫瘍効果とともに、肺癌細胞からの粘液産生を抑制した。以上の結果より、HDAC阻害薬とEGFR-TK阻害薬は、増殖シグナル、細胞の不死化、アポトーシス回避を同時に阻止することが示唆された。
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