研究課題
基盤研究(C)
1.メガリンが、アディポサイトカインの一種であり尿毒素蛋白としても知られているレプチンと結合し、それを近位尿細管上皮細胞内に取り込み代謝するためのエンドサイトーシス受容体であることを明らかにした。あわせて、いわゆるレプチン受容体の腎臓における発現部位を明らかにした。2.メガリンが、尿毒素蛋白の一種であるadvanced glycation endproducts (AGE)と直接結合することを、水晶発振子マイクロバランス法を用いて明らかにした。3.さらに、メガリンが、近位尿細管上皮細胞において、糸球体を濾過する肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)と結合し、再吸収・代謝するための受容体であることを明らかにした。この知見はまた、L-FABPを介して脂肪酸を含む疎水性分子を肝臓から腎臓に運搬する新しい経路を見出したことを意味する。私たちはまた、L-FABPは肝障害に伴って血液中に逸脱することを明らかにした。L-FABPのリガンドのなかには、様々な腎毒性分子が含まれるため、肝障害に伴って腎障害が引き起こされる機序にも関連する可能性がある。さらに腎不全においては、L-FABPが血液中に蓄積する可能性もあり、新たな尿毒素蛋白として作用することも考えられる。4.メガリンを介する腎臓の蛋白代謝の過剰負荷が、糖尿病・メタボリックシンドロームに関連する腎症の発症に関係することを示し、尿中メガリン測定系を開発した(特許出願)。5.メガリンを発現する細胞を腎不全における尿毒素蛋白代謝治療を目的とした移植療法に応用するため、羊膜上皮細胞の利用を検討した。さらに、メガリン遺伝子発現細胞の樹立を進め、メガリン全長遺伝子を一過性に発現・機能させることに成功した。
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