血栓性微小血管障害症での高度腎機能障害の成因としてのADAMTS-13解析

• 研究課題/領域番号: 16590796
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 松本 雅則 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (60316081)
• 研究分担者: 藤村 吉博 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (80118033)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,800千円 (直接経費: 2,800千円); 2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
• キーワード: TMA / ADAMTS13 / 腎機能障害 / VWF / 膠原病 / TTP / HUS

研究概要

当ラボはADAMTS13活性測定が実施可能な本邦の代表的施設として、平成18年12月末までに783例の血栓性微小血管障害症(TMA)のADAMTS13活性測定を終了した。その中で、ADAMTS13活性が3%未満に低下しているADAMTS13依存性の症例は258例で、33%であった。全症例中、先天性が56例、後天性が727例であったが、後天性のうち基礎疾患が存在しない特発性が338例、二次性が389例であった。このうち、腎機能障害が有意なため特発性HUSと臨床診断された症例は94例であった。二次性の中では、マイトマイシンによる薬剤性と大腸菌O157によるものは臨床的にHUSと診断される。特発性HUSでは腎障害が高度であるのに対して、これら二次性の症例は、必ずしも腎障害は高度ではなかった。HUSと臨床診断された症例で、ADAMRS13活性が著減している症例は一例も存在しなかった。
膠原病によるTMAは187例で、二次性TMAでは最も多かった。膠原病では腎障害が予後を決定することが多い。膠原病の中で、SLEが74例と最も多く、続いて強皮症(SSc)が44例であった。皮膚筋炎(PM/DM)12例、関節リウマチ(RA)8例、MCTD7例、シェーグレン症候群(SjS)7例、抗リン脂質抗体症候群(APS)6例などであった。一般的に最も患者数が多いとされるRAではTMAの合併頻度が少なく、SScでは合併頻度が高いことが明らかとなった。ADAMTS13依存性症例は、SjS63%, MCTD57%, APS44%と頻度が高く、SLE25%, RA22%であった。SScは5%とADAMTS13が関与しない症例がほとんどであることが判明した。
HUSの原因としてのfactor H解析に関しては、血漿からfactor Hを精製し、抗factor Hポリクローナル抗体を作成した。これを用いたロケット電気泳動でfactor Hの抗原量を測定する方法を確立し、上記のTMAで抗原量を検査した。しかし、我々の集積したTMAにはfactor Hが著減している症例は存在しなかった。最近の海外からの報告では、factor Hの以上は、完全欠損ではない症例が多く、遺伝子解析が必要であると指摘されている。そこで先天性が疑われるADAMTS13非依存性TMA2家系でfactor Hの遺伝子解析を行った。その結果、アミノ酸置換を伴う変異を発見したが、健常人の解析でも同じ異常が発見され、責任遺伝子変異は同定できていない。今後 factor Hの遺伝子異常を確認するためには、まず健常日本人における遺伝子多型の解析を行う必要があると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Quantitative western blot analysis of plasma ADAMTS13 antigen in patients with Upshaw-Schulman syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizashi H, Matsumoto M, 他5名
  • 雑誌名: Thromb Res 120 ページ: 381-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma levels of ADAMTS13 antigen determined with an enzyme immunoassay using a neutralizing monoclonal antibody parallel ADAMTS13 activity levels. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Matsumoto M, 他5名
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 403-407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Quantitative western blot analysis of plasma ADAMTS13 antigen in patients with Upshaw-Schulman syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ishizashi H, Yagi H, Matsumoto M, Soejima K, Nakagaki T, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Thromb Res 120 ページ: 381-386
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Plasma levels of ADAMTS13 antigen determined with an enzyme immunoassay using a neutralizing monoclonal antibody parallel ADAMTS13 activity levels. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Ito S, Kato S, Hiura H, Matsumoto M, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Int J Hematol 85 ページ: 403-407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two mechanistic pathways for thienopyridine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura : A report from the Surveillance, Epidemiology, and Risk Factors for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (SERF-TTP) Research Group and the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bennett CL, Kim B, Zakarija A, Bandarenko N, Pandey DK, Buffie CG, McKoy JM, Tevar AD, Cursio JF, Yarnold PR, Kwaan HC, De Masi D, Sarode R, Raife TJ, Kiss JE, Raisch DW, Davidson C, Sadler JE, Ortel TL, Zheng XL, Kato S, Matsumoto M, Uemura M, Fujimura Y.
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prophylactic fresh frozen plasma infusion may prevent the development of hepatic VOD after stem cell transplantation via ADAMTS13-mediated restoration of von Willebrand factor plasma levels. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Kawa K, Uemura M, Kato S, Ishizashi H, Isonishi A, Yagi H, Park YD, Takeshima Y, Kosaka Y, Hara H, Kai S, Kanamaru A, Fukuhara S, Hino M, Sako M, Hiraoka A, Ogawa H, Hara J, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Intravenous gamma globulin for thrombotic microangiopathy of unknown etiology. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito S, Matsumoto M, 他4名
  • 雑誌名: Pediatr Nephrol 22 ページ: 301-305
• [雑誌論文] Plasma ADAMTS13 activity may predict early adverse events in living donor liver transplantation : Observations in three cases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ko S, Matsumoto M, 他7名
  • 雑誌名: Liver Transplant 12 ページ: 859-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma levels of ADAMTS13 activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Matsumoto M, 他4名
  • 雑誌名: Transfusion 46 ページ: 1444-1452
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma ADAMTS13 activity may predict early adverse events in living donor liver transplantation : Observations in three cases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ko S, Okano E, Kanehiro H, Matsumoto M, Ishizashi H, Uemura M, Fujimura Y, Tanaka K, Nakajima Y.
  • 雑誌名: Liver Transplant 12 ページ: 859-869
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma levels of ADAMTS13 activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Matsumoto M, Matsuyama T, Isonishi A, Hiura H, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Transfusion 46 ページ: 1444-1452
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel compound heterozygote mutations (H234Q/R1206X) of the ADAMTS13 gene in an adult patient with Upshaw-Schulman syndrome showing predominant episodes of repeated acute renal failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibagaki Y, Matsumoto M, 他5名
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant 21 ページ: 1289-1292
• [雑誌論文] Novel compound heterozygote mutations (H234Q/R1206x) of the ADAMTS13 gene in an adult patient with Upshaw-Schulman syndrome showing predominant episodes of repeated acute renal failure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shibagaki Y, Matsumoto M, 他7名
  • 雑誌名: Nephrol Dial Transplant (In press)
• [雑誌論文] Plasma ADAMTS13 activity may predict early adverse events in living donor liver transplantation: Observations in three cases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ko S, Okano E, Kanehiro H, Matsumoto M, 他5名
  • 雑誌名: Liver Transplant (In press)
• [雑誌論文] Novel monoclonal antibody-based enzyme immunoassay for determining plasma levels of ADAMTS13 activi (2006)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Matsumoto M, 他4名
  • 雑誌名: Transfusion (In press)
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated transfer of human placental ecto-ATP diphosphohydrolase I to vascular smooth muscle cells suppresses platelet aggregation in vitro and arterial thrombus formation in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukoji E, Matsumoto M, 他9名
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 808-815
• [雑誌論文] Localization of ADAMTS13 to the stellate cells of human (2005)
  • 著者名/発表者名: Uemura M, Tatsumi K, Matsumoto M, 他8名
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 922-926
• [雑誌論文] Rituximab provided long-term remission in a case with refractory relapsing thrombotic thrombocytopenic pu (2005)
  • 著者名/発表者名: Kosugi S, Matsumoto M, 他5名
  • 雑誌名: Int. J Hematol 81 ページ: 433-436
• [雑誌論文] Platelets treated with ticlopidine are less reactive to unusually large VWF multimers than are those treated with aspirin under high shear stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Kawaguchi S, 他5名
  • 雑誌名: Pathophy Haemost Thromb 34 ページ: 35-40
• [雑誌論文] Development of ADAMTS13 inhibitor in a patient with hepatitis C virus-related liver cirrhosis causes thrombotic thrombocytopenic purpura. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yagita M, Matsumoto M, 他9名
  • 雑誌名: J.Hepatology 42 ページ: 420-421
• [雑誌論文] Adenovirus-mediated transfer of human placental ecto-ATP diphosphohydrolase I to Vascular smooth muscle cells suppresses platelet aggregation in vitro and arterial thrombus formation in vivo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Furukoji, Matsumoto M, 他9名
  • 雑誌名: Circulation 111 ページ: 808-815
• [雑誌論文] The Japanese experience with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Yagi H, Ishizashi H, Wada H, Fujimura Y.
  • 雑誌名: Semin Hematol 41 ページ: 68-74
• [雑誌論文] Molecular characterization of ADAMTS13 gene mutations in Japanese patients with Upshaw-Schulman syndrome. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Fujimura Y.他16名
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 305-1310
• [雑誌論文] VWF73, a region from D1596 to R1668 of von Willebrand factor, provides a minimal substrate for ADAMTS-13. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kokame K, Matsumoto M, Fijimura Y, Miyata T.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 607-612
• [雑誌論文] Identification of novel mutations in ADAMTS13 in an adult patient with congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. (2004)
  • 著者名/発表者名: Uchida T, Matsumoto M, 他11名
  • 雑誌名: Blood 104 ページ: 2081-2083
• [雑誌論文] Diffuse neurodeficits in intravascular lymphomatosis with ADAMTS13 inhibitor. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawahara M, Matsumoto M, 他7名
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 1731-1733
• [雑誌論文] Two mechanistic pathways for thienopyridine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura : A report from the Surveillance, Epidemiology, and Risk Factors for Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (SERF-TTP) Research Group and the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project
  • 著者名/発表者名: Bennett CL, Matsumoto M, 他22名
  • 雑誌名: J Am Coll Cardiol (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prophylactic fresh frozen plasma infusion may prevent the development of hepatic VOD after stem cell transplantation via ADAMTS13-mediated restoration of von Willebrand factor plasma levels.
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, 他19名
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Plasma levels of ADAMTS13 antigen determined by an enzyme immunoassay using the neutralizing monoclonal antibody parallel to those of the activity
  • 著者名/発表者名: Yagi H, Matsumoto M, 他4名
  • 雑誌名: 1nt Hematol (In press)
• [雑誌論文] Quantitative western blot analysis of plasma ADAMTS13 antigen in patients with Upshaw-Schulman syndrome.
  • 著者名/発表者名: Ishizashi H, Matsumoto M, 他4名
  • 雑誌名: Thomb Res (In press)