糖尿病性腎症における新規治療法開発-脂肪酸結合蛋白の腎保護作用の検討

• 研究課題/領域番号: 16590803
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 木村 健二郎 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 教授 (00161555)
• 研究分担者: 菅谷 健 シミック株式会社, 経営企画部, FABPプロジェクトリーダー (40381561)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2005年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2004年度: 3,000千円 (直接経費: 3,000千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 肝臓型脂肪酸結合蛋白 / 間質尿細管障害 / バイオマーカー / 遺伝子導入動物 / 尿中脂肪酸 / 尿中微量アルブミン / 早期診断 / ネフローゼ症候群 / 尿蛋白

研究概要

近位尿細管から尿中に排泄されるL-FABPのELISAによる測定法を開発した。そこで、透析導入原因疾患の第一位である糖尿病性腎症をターゲットにL-FABPの動態と尿中L-FABPの臨床的意義を検討した。
1.糖尿病性腎症におけるL-FABPの動態(基礎的研究)
ヒトL-FABP染色体遺伝子導入(Tg)マウスを使用し、ストレプトゾトシン(STZ)糖尿病モデルを作成した。STZ糖尿病のTgマウスでは、間質尿細管障害が認められ、近位尿細管におけるL-FABPの遺伝子発現は、コントロールに比べ有意に増加した。STZ糖尿病のTgマウスでは、尿中へのL-FABP排泄量が増加した。
・糖尿病では、近位尿細管におけるL-FABPの遺伝子発現は亢進し、尿中への排泄が増加する事が示された。
2.糖尿病性腎症における尿中L-FABPの臨床的意義(臨床的研究)
(1)外来通院中の糖尿病患者(n=147)を対象に尿中L-FABPを測定した結果、尿中L-FABPは、腎症の進行とともに上昇した。尿中L-FABPは、微量アルブミンが検出されない腎症1期において、正常者(n=70)より有意に高値であった。
・尿中L-FABPは、糖尿病性腎症の早期診断に有用なバイオマーカーになりうると考えられた。
(2)腎生検で糖尿病性腎症と診断された患者(DN, n=8)、コントロールとして微小変化型の患者(MCNS, n=12)を対象にした検討では、尿中脂肪酸、尿中L-FABPの排泄量は、MCNSに比べ、DNで有意に高値であった。間質尿細管障害の程度は、MCNSにくらべ、DNで有意に強く認められた。
・DNでは、脂肪酸が近位尿細管に過剰に負荷され、間質尿細管障害が進行している可能性がある。このような状況では、近位尿細管におけるL-FABPの発現が亢進し、尿中へのL-FABP排泄が増加すると推測される。尿中L-FABPは、近位尿細管に負荷された脂肪酸ストレスの程度を反映する指標であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Urinary fatty acid binding protein in renal disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo-Ikemori et al.
  • 雑誌名: Clin Chim Acta (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urinary liver-type fatty acid binding protein as a useful biomarker in chronic kidney disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo et al.
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 284(1-2) ページ: 175-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urinary fatty acid binding protein in renal disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamijo A, Sugaya T, Kimua K
  • 雑誌名: Clin Chim Acta (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urinary liver-type fatty acid-binding protein as a useful biomarker in chronic kidney disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Omata M, Kimura K
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem 284 ページ: 175-182
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urinary liver-type fatty acid binding protein as a useful biomarker in chronic kidney disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo
  • 雑誌名: Mol Cell Biochem (In press)
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症の進行因子としての脂肪酸と尿中脂肪酸結合蛋白(L-FABP)の臨床的意義 (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐々木浩代 他
  • 雑誌名: 聖マリアンナ医科大学雑誌 33・4 ページ: 301-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Urinary Excretion of Liver-type Fatty Acid Binding Protein as a Marker for Monitoring Chronic Kidney Disease : A Multi-Center Trial (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo et al.
  • 雑誌名: J Lab Clin Med 145・3 ページ: 125-133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 尿中脂肪酸による尿細管間質障害 (2005)
  • 著者名/発表者名: 上條敦子 他
  • 雑誌名: Annual Review 腎臓 ページ: 81-84
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Fatty acid as an aggravator, and the clinical significance of urinary liver type fatty acid binding protein in diabetic nephropathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki H, Kamijo A, Sugaya T, Koike J, Yamaguchi Y, Kimura K
  • 雑誌名: St.Marianna Med J. 33 ページ: 301-309
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical evaluation of urinary excretion of liver-type fatty acid-binding protein as a marker for the monitoring of chronic kidney disease : A multicenter trial (2005)
  • 著者名/発表者名: Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Yamanouchi M, Hirata Y, Ishimitsu T, Numabe A, Takagi M, Hayakawa H, Tabei F, Sugimoto T, Mise N, Kimura K
  • 雑誌名: J Lab Clin Med 145 ページ: 126-133
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Urinary Excretion of Liver-type Fatty Acid Binding Protein as a Marker for Monitoring Chronic Kidney Disease : A Multi-Center Trial (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo
  • 雑誌名: J Lab Clin Med 145・3 ページ: 125-133
• [雑誌論文] 糖尿病性腎症の進行因子としての脂肪酸と尿中脂肪酸結合蛋白(L-FABP)の臨床的意義 (2005)
  • 著者名/発表者名: 佐々木浩代
  • 雑誌名: 聖マリアンナ医科大学雑誌 33・4 ページ: 301-309
• [雑誌論文] Diabetic Nephropathy (DN) Upregulates Gene Expression of renal Liver-Type Fatty Acid Binding Protein (L-FABP) and Accelerates Urinary Excretion of L-FABP. (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 16
• [雑誌論文] Clinical Evaluation of Urinary Excretion of Liver-type Fatty Acid Binding Protein as a Marker for Monitoring Chronic Kidney Disease : A Multi-Center Trial (2005)
  • 著者名/発表者名: Atsuko kamijo
  • 雑誌名: J Lab Clin Med (In press)
• [雑誌論文] Urinery excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules. (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1243-1255
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules (2004)
  • 著者名/発表者名: Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A, Okada M, Okumura F, Yamanouchi M, Honda A, Okabe M, Fujino T, Hirata Y, Omata M, Kaneko R, Fujii H, Fukamizu A, Kimura K.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 165 ページ: 1243-1255
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Urinary excretion of fatty acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules. (2004)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Kamijo
  • 雑誌名: Am J Pathol 165 ページ: 1243-1255
• [雑誌論文] 慢性腎疾患における尿中L-FABPの臨床的意義-多施設臨床性能試験の検討 (2004)
  • 著者名/発表者名: 上條敦子
  • 雑誌名: Therapeutic Research 25 ページ: 45-46
• [図書] Annual Review腎臓 (2005)
  • 著者名/発表者名: 上條敦子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 中外医学社