アルツハイマー病における脳内Aβクリアランス促進因子の同定と診断・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 16590829
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 国立長寿医療センター(研究所) (2005); 岡山大学 (2004)
• 研究代表者: 松原 悦朗 国立長寿医療センター, (研究所)・アルツハイマー病研究部, 室長 (70219468)
• 研究分担者: 東海林 幹夫 弘前大学, 医学部, 教授 (60171021) ; 阿部 康二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540) ; 池田 将樹 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (50222899) ; 織内 昇 群馬大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40292586)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,500千円 (直接経費: 3,500千円); 2005年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / ELISA / Aβオリゴマー / メラトニン / クリアランス / Aβ / オリゴマー

研究概要

メラトニンの脳内Aβオリゴマークリアランス促進因子としての可能性を検証するため、4ヶ月齢のAPP過剰発現マウス(Tg2576)に11.5ヶ月間メラトニン治療(2mg/ml)を行い、免疫組織化学的脳内アミロイド沈着量と脳Aβモノマーとオリゴマー含有量をELISAにて比較検討した。免疫組織学的にはメラトニン加療で有意なアミロイド沈着量の減少は得られなかったが、メラトニン加療群では可溶性と不溶性両画分の脳Aβ42オリゴマー量が減少し、それに伴い可溶性と不溶性両画分の脳Aβ42モノマーの増加を認めた。さらに、そのAβ42モノマーの頚部リンパ節への排泄増加を伴っていた。9ヶ月齢のAPP過剰発現マウス(Tg2576)に4ヶ月間メラトニン治療(2mg/ml)を行い、水迷路試験にて認知機能を評価すると、メラトニン投与群で有意な改善も得られたことから、今回メラトニン投与マウメで認められた認知機能改善は脳内に沈着しているアミロイド量非依存的で、メラトニンがAβオリゴマーを標的とし、Aβクリアランスに貢献している可能性が考えられた。そのクリアランスは脳に沈着するAβオリゴマーからモノマーへのコンフォメーション変化を惹起することで為される可能性が有力である。本年度の結果は、脳内からのAβクリアランス、特にAβオリゴマーのクリアランス促進薬としてメラトニンが有用であること、さらに直接に脳Aβオリゴマーを標的としたAβオリゴマー抗体治療の整合性を実証した結果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Therapeutic intervention using protective molecules for Alzheimer's disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E
  • 雑誌名: Current Topics in Peptide & Protein Research (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of tau in double transgenic mice expressing mutant APP and presenilin-1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Samura E, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Brain Res (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Type-specific evolution of amyloid plaque and angiopathy in APPsw mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Harigaya Y, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 395 ページ: 37-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Random mutagenesis of presenilin 1 identifies novel mutants exclusively generating long amyloid beta peptides. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 19070-19077
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of filamentous tau in the cerebral cortex of human tau R406W transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166 ページ: 521-531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of SSPE by intrathecal infusion of alpha-IFN. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 402-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Unique cerebellar-cerebral form of autosomal recessive ataxia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, Nagata T, Kageyama Y, Shiote M, Namba R, Nagano I, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Tohoku J Exp Med 207 ページ: 81-85
  • NAID: 10016605345
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of SSPE by intrathecal infusion of α-IFN. Reply form the authors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, Kurata T, Yokoyama M, Nagano I, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neurology 64 ページ: 402-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Beneficial effects of intrarhecal IGF-1 administration in patients with amyotrophic lateral sclerosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nagano I, Shiote M, Murakami T, Kamada H, Hamakawa Y, Matsubara E, Yokoyama M, Morita K, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neurol Res 27 ページ: 768-772
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Random mutagenesis of presenilin-1 identifies novel mutants exclusively generating long amyloid beta-peptides. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Yamane T, Shiraishi H, Wang HQ, Matsubara E, Sato T, Dolios G, Wang R, De Strooper B, Shoji M, Komano H, Yanagisawa K, Ihara Y, Fraser P, St George-Hyslop P, Nishimura M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 280 ページ: 19070-19077
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of Filamentous Tau in the Cerebral Cortex of Human Tau R406W Transgenic Mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Shoji M, Kawarai T, Kawarabayashi T, Matsubara E, Murakami T, Sasaki A, Tomidokoro Y, Ikarashi Y, Kuribara H, Ishiguro K, Hasegawa M, Yen SH, Davies P, Chishti M A, Harigaya Y, Okamoto K, Abe K, Carlson GA, St.George-Hyslop P, Westaway D.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166 ページ: 521-531
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Accumulation of filamentous tau in the cerebral cortex of human tau R406W transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Matsubara E etal.
  • 雑誌名: Am J Pathol 166 ページ: 521-531
• [雑誌論文] Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikarashi Y, Harigaya Y, Tomidokoro Y, Kanai M, Ikeda M, Matsubara E, Kawarabayashi T, Kuribara H, Younkin SG, Shoji M
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 25(4) ページ: 483-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Soluble Aβ homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloidogenic protection by lipoproteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E, Sekijima Y, Tokuda T, Urakami K, Amari M, Shizuka-Ikeda M, Tomidokoro Y, Ikeda M, Kawarabayashi T, Harigaya Y, Ikeda S, Murakami T, Abe K, Otomo B, Hirai S, Frangione B, Ghiso J, Shoji M.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 25 ページ: 833-841
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikarashi Y, Harigaya Y, Tomidokoro Y, Kanai M, Ikeda M, Matsubara E, Kawarabayashi T, Kuribara H, Younkin SG, Shoji M.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 25 ページ: 483-490
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Dimeric Aβ Rapidly Accumulates in Lipid Rafts Followed by ApoE and Phosphorylated Tau as Memory is Impaired in the Tg2576 Mouse Model of Alzheimer's Disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawarabayashi T, Shoji M, Younkin L, Wen-Lang L, Dickson DW, Murakami T, Matsubara E, Abe K, Ashe KH, Younkin SG.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 3801-3809
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pael-R is accumulated in Lewy bodies of Parkinson's disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Murakami T, Shoji-M, Imai Y, Inoue H, Kawarabayashi T, Matsubara E, Harigaya Y, Sasaki A, Takahashi R, Abe K.
  • 雑誌名: Ann Neurol 55 ページ: 439-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of SSPE by intrathecal infusion of α-IFN. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kurata T, Matsubara E, Yokoyama M, Nagano I, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 398-399
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bilateral extraocular muscle atrophy in myotonic dystrophy type 1. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Matsubara E, Nagano I, Shoji M, Abe K.
  • 雑誌名: Neurology 63 ページ: 759-760
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Soluble Abeta homeostasis in AD and DS : impairment of anti-amyloid ogenic protection by lipoproteins. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 25 ページ: 833-841
• [雑誌論文] Dimeric Amyloid beta protein rapidly accumulates in lipid rafts followed by apolipoprotein E and phospholylated tau accumulation in the Tg2576 mouse model of Alzheimer' s disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawarahayashi T, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: J Neurosci 24 ページ: 3801-3809
• [雑誌論文] Decreased level of brain acetylcholine and memory disturbance in APPsw mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ikarashi Y, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 25 ページ: 483-490
• [雑誌論文] Therapeutic intervention using protective molecules for Alzheimer's disease
  • 著者名/発表者名: Matsubara E
  • 雑誌名: Current Topics in Peptide & Protein Research (in press)
• [雑誌論文] Enhanced accumulation of tau in double transgenic mice expressing mutant APP and presenilin-1.
  • 著者名/発表者名: Samura E, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: Brain Res (in press)
• [雑誌論文] Random mutagenesis of presenilin I identifies novel mutants exclusively generating long amyloid beta peptides.
  • 著者名/発表者名: Nakaya Y, Matsubara E et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem (in press)