TCA回路の部分阻害がエネルギー代謝に及ぼす影響の検討

• 研究課題/領域番号: 16590864
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 曽根 博仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (30312846)
• 研究分担者: 島野 仁 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助教授 (20251241)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: TCA回路 / クエン酸合成酵素 / ノックアウトマウス / 生活習慣病 / KOマウス / エネルギー代謝

研究概要

現代のエネルギー代謝疾患の増加は、ヒトのエネルギー代謝システムが近代のエネルギー需給バランスの急激な逆転に適応できなかった結果である。TCA回路は高い効率を有する洗練されたシステムではあるが、細菌などの下等生物細胞ではこれに依存しないエネルギー産生経路も発達している。クエン酸合成酵素(CS)遺伝子ノックアウト(KO)マウスを作成・解析し、同回路阻害による各エネルギー代謝経路への影響の検討し、同回路を補佐する代替エネルギー供給経路の検索、代謝疾患の病態生理との関係の検討を行った。本KOマウスはホモ欠損マウスが胎生致死であったが、ヘテロ欠損マウスについてはCS酵素活性が半分であることが判明した。エネルギー産生の低下したマウスにおいて基礎代謝、代謝性疾患の感受性、危険因子の発生、動脈硬化惹起性にもたらされる影響は、ライフスタイルと生活習慣病において重要な知見をもたらすと期待される。ヘテロマウスを基礎状態ならびに高糖高脂肪食で長期間飼育したところ、耐糖能・脂質・ケトン・乳酸・アミノ酸などのエネルギー代謝経路に様々な修飾が加わっていることが判明した。また肝・筋・脂肪などの組織のエネルギー代謝関連遺伝子の発現にも影響を及ぼしていることが示された。今後は、本マウスを利用して、胎内致死に至る前のホモ欠損マウス、および野生型マウス胎児よりそれぞれ胎児繊維芽細胞(MEF)を得て、エネルギー産生能、ATP, ATP/AMP比、解糖系、脂肪酸酸化系の活性、インスリンシグナル、エネルギー代謝関連酵素ならびにその支配転写因子の発現量、細胞分裂速度、細胞分裂可能な回数、酸化ストレスならびに老化の指標を比較する。これらを通して同回路修飾を標的にした創薬や遺伝子治療による代謝疾患の抜本的治療法開発など、本研究を端緒にした多くの可能性が開けるはずである。

研究成果

• [雑誌論文] TFE3 transcriptionally activates hepatic IRS-2, participates in insulin signaling and ameliorates diabetes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y
  • 雑誌名: Nat Med. 12 ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The new worldwide definition of metabolic syndrome is not a better diagnostic predictor of cardiovascular disease in Japanese diabetic patients than the existing definitions. Additional analysis from the Japan Diabetes Complications Study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sone H
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 145-147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] TFE3 transcriptionally activates hepatic IRS-2, participates in insulin signaling and ameliorates diabetes. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Shimano H, Yoshikawa T, Ide T, Tamura M, Furusawa M, Yamamoto T, Inoue N, Matsuzaka T, Takahashi A, Hasty AH, Suzuki H, Sone H, Toyoshima H, Yahagi N, Yamada N.
  • 雑誌名: Nat Med. 12 ページ: 107-113
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The new worldwide definition of metabolic syndrome is not a better diagnostic predictor of cardiovascular disease in Japanese diabetic patients than the existing definitions. Additional analysis from the Japan Diabetes Complications Study. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sone H, Tanaka S, Ishibashi S, Yamasaki Y, Oikawa S, Ito H, Saito Y, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Japan Diabetes Complications Study (JDCS) Group.
  • 雑誌名: Diabetes Care 29 ページ: 145-147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing SREBP-1a under the control of the PEPCK promoter exhibit insulin resistance, but not diabetes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1740 ページ: 427-433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Is the diagnosis of metabolic syndrome useful for predicting cardiovascular disease in Asian diabetic patients? -Analysis from the Japan Diabetes Complications Study- (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone H
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 1463-1471
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 492-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing SREBP-1a under the control of the PEPCK promoter exhibit insulin resistance, but not diabetes (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Shimano H, Nakagawa Y, Yamamoto T, Motomura K, Matsuzaka T, Sone H, Suzuki H, Toyoshima H, Yamada N.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 1740 ページ: 427-433
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Is the diagnosis of metabolic syndrome useful for predicting cardiovascular disease in Asian diabetic patients? -Analysis from the Japan Diabetes Complications Study-. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sone H, Mizuno S, Yoshimura Y, Yamazaki Y, Katayama S, Saito Y, Ohashi Y, Akanuma Y, Yamada N, Japan Diabetes Complications Study (JDCS) Group.
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 1463-1471
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBP-1c in pancreatic beta-cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Motomura K, Kato T, Yoshikawa T, Nakagawa Y, Yahagi N, Sone H, Suzuki H, Toyoshima H, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 492-499
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Transgenic mice overexpressing nuclear SREBT-1c in pancreatic beta-cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 492-499
• [雑誌論文] Statins downregulate ATP binding cassette transporter A1 gene expression in macrophages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sone H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 316 ページ: 790-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Statins downregulate ATP binding cassette transporter Al gene expression in macrophages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sone H, Shimano H, Shu M, Nakakuki M, Takahashi A, Sakai M, Sakamoto Y, Yokoo T, Matsuzaka K, Okazaki H, Nakagawa Y, Iida KT, Suzuki H, Toyoshima H, Horiuchi S, Yamada N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 316 ページ: 790-794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] WGEF is a novel RhoGEF expressed in intestine, liver, heart, and kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 324 ページ: 1053-1058
• [雑誌論文] Alcohol Use and Diabetes Mellitus. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sone H, et al.
  • 雑誌名: Ann Intern Med 141 ページ: 408-409
• [雑誌論文] SREBPs suppress IRS-2-mediated insulin signalling in the liver. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ide T, et al.
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 6 ページ: 351-357
• [雑誌論文] Statins downregulate ATP binding cassette transporter A1 gene expression in macrophages. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sone H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 316 ページ: 790-794
• [雑誌論文] Is the diagnosis of metabolic syndrome useful for predicting cardiovascular disease in Asian diabetic patients?
  • 著者名/発表者名: Sone H, et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care 印刷中