酸化LDL受容体LOX-1とSR-PSOXおよびそれらの可溶型分子に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16590880
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 久米 典昭 京都大学, 医学研究科, 講師 (20252455)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: 粥状動脈硬化 / 急性冠症候群 / 酸化LDL / スカベンジャー受容体 / プロテアーゼ / プラーク破綻 / IL-18 / ADAM10 / トロンビン / メタロプロテアーゼ / 血栓 / LOX-1 / 動脈硬化 / マクロファージ / ガンマインターフェロン / ケモカイン / 平滑筋細胞 / CXCR6

研究概要

本研究では、可溶型LOX-1の切断を促進する病態生理学的な刺激と、その切断に関わるプロテアーゼの同定を含めた切断の分子機構につき検討した。HEK-293T細胞にヒトLOX-lcDNAを導入した培養細胞モデルを実験に用いた。炎症性サイトカインについて検討したところ、急性冠症候群にてその血中濃度が上昇し、またヒト粥状動脈硬化プラークにて、その受容体とともに強い発現がみられると報告されでいるインターロイキン18(IL-18)が、濃度および時間依存的に可溶型LOX-1の切断を増強することが、ヒトLOX-1遺伝子を導入したHEK-293T細胞で示された。また、種々の膜蛋白の膜表面からの切断に関与することが知られるADAM10遺伝子導入したところ、それ単独で可溶型LOX-1の切断を促進した。また、ADAM10に対する3種類のsiRNAを作成し導入したところ、そのうち2種類のADAM10 siRNAでADAM10の発現が有意に抑制されるとともに、IL-18で誘導される可溶型LOX-1の切断が有意に抑制された。一方、陰性対照のsiRNAの導入ではIL-18による可溶型LOX-1の切断は抑制されなかった。IL-18による可溶型LOX-1の切断は、TNF-alphaの刺激にて予めLOX-1の発現が誘導された培養血管内皮細胞でも同様に濃度依存的に促進されることが観察された。以上より、IL-18が急性冠症候群などの病態において粥状動脈硬化プラークから可溶型LOX-1を切断し放出する刺激の一つである可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CXCL16 is a novel angiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Zhuge X, . Murayama T, Arai H, Yamauchi R, Tanaka M, Shimaoka T, Yonehara S, Kume N, Yokode M, Kita T
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 331 ページ: 1295-1300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 levels are elevated in acute coronary syndrome. A novel marker for early diagnosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Kume N, Murase T, Minami M, Nakagawa D, Inada T, Tanaka M Ueda A, Kominami G, Kambara H, Kimura T, Kita T
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 812-818
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL16 is a novel angiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin, Zhuge, Toshinori, Murayama, Hidenori, Arai, Ryoko, Yamauchi, Makoto, Tanaka, Takeshi, Shimaoka, Shin, Yonehara, Noriaki, Kume, Masayuki, Yokode, Toru, Kita
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 331 ページ: 1295-1300
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Serum soluble lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 levels are elevated in acute coronary syndrome. A novel marker for early diagnosis (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayashida, K., Kume, N., Murase, T., Minami, M., Nakagawa, D., Inada, T., Tanaka, M., Ueda, A., Kominami, G., Kambara, H., Kimura, T., Kita, T
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 812-818
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CXCL16 is a novel agiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin Zhuge, Toshinori Murayama, Hidenori Arai, Ryoko Yamauchi, Makoto Tanaka, Takeshi Shimaoka, Shin Yonehara, Noriaki Kume, Masayuki Yokode, Toru Kita
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 331 ページ: 1295-1300
• [雑誌論文] Serum soluble ectin-like oxidized low-density lipoprotein recepfor-1 levels are elevated in acute coronary syndrome. A novel marker for early diagnosis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Hayashida, Noriaki Kume, Takatoshi Murase T, Manabu Minami, Daisuke Nakagawa, Tsukasa Inada, Masaru Tanaka Akira Ueda, Goro Kominami, Horofumi Kambara, Takeshi Kimura, Toru Kita
  • 雑誌名: Circulation 112 ページ: 812-818
• [雑誌論文] CXCL16 is a novel angiogenic factor for human umbilical vein endothelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Xin Zhuge et al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication (印刷中)
• [雑誌論文] Apoposis of vascular cells by oxidized LDL: involvement of caspases and LOX-1, and its implication in atherosclerotic plaque rupture. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume N, Kita T
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 269-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized-LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Kume N, et. al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 176 ページ: 289-296
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin-like oxidized LDL rceptor-1 gene through GC box motif (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Kume N, et. al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 323 ページ: 1116-1123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of SR-PSOX/CXCL16 and recruitment of CD8+T cells in cardiac Valves in inflammatory valvular heart disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi R, Tanaka M, Kume N, et. al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 24 ページ: 282-287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemokines generally exhibit scavenger receptor activity through their receptor-binding domain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimaoka T, Nakayama T, Hieshima K,
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 26807-26810
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoposis of vascular cells by oxidized LDL : involvement of cspases and LOX-1, and its implication in atherosclerotic plaque rupture (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume, N., Kita, T
  • 雑誌名: Circulation Research 94 ページ: 269-270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized LDL receptor-1 in vascular smooth muscle cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukai, E., Kume, N., et. al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 176 ページ: 289-296
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin-like oxidized LDL receptor-1 through GC box motif (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashida, K., Kume, N., et. al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 323 ページ: 1116-1123
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Upregulation of SR-PSOX/CXCL16 and recruitment of CD8+T cells in cardiac valves during inflammatory valvular heart disease (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, R., Tanaka, M., Kume, N., et. al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 24 ページ: 282-287
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Chemokines generally exhibit scavenger receptor activity through their receptor-binding domain (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimaoka, T., Nakayama, T., Hieshima, K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 26807-26810
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Apoposis of vascular cells by oxidized LDL : involvement of spases and LOX-1 and (2004)
  • 著者名/発表者名: Kume N, Kita T
  • 雑誌名: Circulation Research 94巻 ページ: 269-270
• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor induces expression of lectin-like oxidized (2004)
  • 著者名/発表者名: Mukai E, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Ahterosclerosis 176巻 ページ: 289-296
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor alpha ligands activate transcription of lectin- (2004)
  • 著者名/発表者名: Hayashida K, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Biochemical Biophysical Research Communication 323巻 ページ: 1116-1123
• [雑誌論文] Upregulation of SR-PSOX/CXCL16 and recruitment of CD8+T cells in cardiac (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi R, Tanaka M, Kume N, et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology 24巻 ページ: 282-287
• [雑誌論文] Chemokines generally exhibit scavenger receptor activity through their receptor-binding domain (2004)
  • 著者名/発表者名: Shimaoka T, Nakayama T, Hieshima K
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279巻 ページ: 26807-26810