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抗糖尿病作用を有するレプチン作動性視床下部液性因子の同定とその機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 16590890
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 代謝学
研究機関大分大学

研究代表者

加隈 哲也  大分大学, 医学部, 助手 (80343359)

研究分担者 吉松 博信  大分大学, 医学部, 教授 (00166993)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
キーワードレプチン / STZ誘発糖尿病モデル / 交感神経活動 / 神経ヒスタミン / CRH / グレリン / UCP / AGRP / GLP1 / ストレプトゾトシン誘発インスリン依存性糖尿病モデルラット / 中枢性糖代謝改善 / インスリン / 糖新生 / 糖利用
研究概要

STZ糖尿病モデルを使用した研究により、同モデルにおける過食、糖代謝異常はインスリンよりもむしろレプチン機能異常によること、またその中枢作用不全が主体である可能性をみいだした。この知見をきっかけとして、レプチンによる中枢性糖代謝改善作用の特異性とその作用を担う分子について検討した。レプチンは、摂食量や血中インスリン量とは無関係にSTZ糖尿病ラットの血糖を正常化した。その作用は、肝臓での糖新生や糖輸送蛋白の遺伝子発現の制御と末梢臓器での糖利用の亢進、また白色脂肪組織における脂肪分解、褐色脂肪組織でのUCP発現の亢進など、末梢のエネルギー代謝調節機構とも密接に関係している。事実、中枢性抗糖尿病作用の少なくとも一部は、交感神経を介した作用であることが判明した。
我々は、レプチンの中枢作用を担う分子として、以前から神経ヒスタミンに注目している。またレプチンの下流で働く摂食抑制作用をもつ因子としてCRHがあるが、これらは摂食抑制作用を発揮するだけでなく、交感神経機能亢進作用を介して末梢のエネルギー代謝調節を行っている。今回の実験で、これらの因子がレプチンの中枢性抗糖尿病作用の一翼を担っている可能性を指摘した。一方、消化管由来の摂食調節因子であるグレリンは食欲を亢進させるとともに交感神経活動を抑制し脂肪蓄積を促進する。STZ糖尿病マウスでは、グレリン機能が著明に亢進しているが、それもレプチンの機能不全による2次的な変化として説明できる。事実、レプチンの投与は、摂食量やインスリン値の変化とは独立してグレリンの過剰発現を抑制し、STZによる糖尿病状態を改善した。このように「レプチンによる中枢性糖代謝改善作用」には、グレリンのような末梢性摂食調節因子の制御も含まれている。今後、レプチンを中枢に効率よく運ぶシステムが開発されれば、1型糖尿病患者の治療薬としても期待できるはずである。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (36件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (36件)

  • [雑誌論文] Acute central infusion of leptin modulates fatty acid mobilization by affecting lipolysis and mRNA expression for uncoupling proteins2005

    • 著者名/発表者名
      Tajima D, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med(Maywood) 230

      ページ: 200-206

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dual regulatory effects of orexins on sympathetic nerve activity in nervating brown adipose tissue in rats2005

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 146

      ページ: 2744-2748

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypothalamic neuronal histamine modulates febrile response but not anorexia induced by lipopolysaccharide2005

    • 著者名/発表者名
      Chiba S, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med(Maywood) 230

      ページ: 334-342

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1,corticotropin-releasing hormone,and hypothalamic neuronal histamine interact in the leptin-signaling pathway to regulate feeding behavior2005

    • 著者名/発表者名
      Gotoh K, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 19

      ページ: 1131-1133

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Ghrelin regulates adiposity in white adipose tissue and UCP1 mRNA expression in brown adipose tissue in mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Regul Pept 15

      ページ: 97-103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The role of histamine H1 receptor and H2 receptor in LPS-induced liver injury2005

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 19

      ページ: 1245-1252

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Leptin downregulates ghrelin levels in streptozotocin-induced diabetic mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Acute central infusion of leptin modulates fatty acid mobilization by affecting lipolysis and mRNA expression for uncoupling proteins2005

    • 著者名/発表者名
      Tajima D, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood). 230

      ページ: 200-206

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Dual regulatory effects of orexins on sympathetic nerve activity innervating brown adipose tissue in rats2005

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology. 146

      ページ: 2744-2748

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypothalamic neuronal histamine modulates febrile response but not anorexia induced by lipopolysaccharide2005

    • 著者名/発表者名
      Chiba S, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood). 230

      ページ: 334-342

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1, corticotropin-releasing hormone, and hypothalamic neuronal histamine interact in the leptin-signaling pathway to regulate feeding behavior2005

    • 著者名/発表者名
      Gotoh K, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J. 19

      ページ: 1131-1133

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Ghrelin regulates adiposity in white adipose tissue and UCP1 mRNA expression in brown adipose tissue in mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Regul Pept. 15

      ページ: 97-103

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The role of histamine H1 receptor and H2 receptor in LPS-induced liver injury2005

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J. 19

      ページ: 1245-1252

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Leptin downregulates ghrelin levels in streptozotocin-induced diabetic mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 289

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Leptin downregulates ghrelin levels in streptozotocin-induced diabetic mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 289(6)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The role of histamine H1 receptor and H2 receptor in LPS-induced liver injury2005

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 19(10)

      ページ: 1245-1252

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Ghrelin regulates adiposity in white adipose tissue and UCP1 mRNA expression in brown adipose tissue in mice2005

    • 著者名/発表者名
      Tsubone T, et al.
    • 雑誌名

      Regul Pept 130(1-2)

      ページ: 97-103

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1, corticotropin-releasing hormone, and hypothalamic neuronal histamine interact in the leptin-signaling pathway to regulatory feeding behavior2005

    • 著者名/発表者名
      Gotoh K, et al.
    • 雑誌名

      FASEB J 19(9)

      ページ: 1131-1133

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Dual regulatory effects of orexins on sympathetic nerve activity innervating brown adipose tissue in rats2005

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Endocrinology 146(6)

      ページ: 2744-2748

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Acute central infusion of leptin modulates fatty acid mobilization by affecting lipolysis and mRNA expression for uncoupling proteins2005

    • 著者名/発表者名
      Tajima D, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood) 230(3)

      ページ: 200-206

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypothalamic melanocortin system regulates sympathetic nerve activity in brown adipose tissue2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med(Maywood) 229

      ページ: 235-239

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypothalamic neural histamine regulates sympathetic nerve activity and expression of uncoupling protein 1 mRNA in brown adipose tissue in rats2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience 125

      ページ: 535-540

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Obesity in insulin receptor substrates-2-deficient mice : disrupted control of arcuate nucleus neuropeptides2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Obes Res 12

      ページ: 878-885

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of fatty acid composition in the development of metabolic disorders in sucrose-induced obese rats2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuchi S, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med(Maywood) 229

      ページ: 486-493

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] L-histidine stimulates sympathetic nerve activity to brown adipose tissue in rats2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Neurosci Lett. 362

      ページ: 71-74

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-alpha in KK-Ay obese mice2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology 40

      ページ: 177-184

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of hypothalamic histamine H1 receptor in the regulation of feeding rhythm and obesity2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 53

      ページ: 2250-2260

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Neuromedin U has a novel anorexigenic effect independent of the leptin signaling pathway2004

    • 著者名/発表者名
      Hanada R, et al.
    • 雑誌名

      Nat Med. 10

      ページ: 1067-1073

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Hypothalamic melanocortin system regulates sympathetic nerve activity in brown adipose tissue2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood) 229

      ページ: 235-239

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Role of fatty acid composition in the development of metabolic disorders in sucrose-induced obese rats2004

    • 著者名/発表者名
      Fukuchi S, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood) 229

      ページ: 486-493

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Adiponectin protects LPS-induced liver injury through modulation of TNF-alpha in KK-Ay obese mice2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Hepatology. 40

      ページ: 177-184

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of hypothalamic histamine H1 receptor in the regulation of feeding rhythm and obesity2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 53

      ページ: 2250-2260

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Involvement of hypothalamic histamine Hl receptor in the regulation of feeding rhythm and obesity.2004

    • 著者名/発表者名
      Masaki T, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes 53(9)

      ページ: 2250-2260

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] L-histidine stimulates sympathetic nerve activity to brown adipose tissue in rats.2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Neurosci Lett. 362(2)

      ページ: 71-74

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypothalamic neuronal histamine regulates sympathetic nerve activity and expression of uncoupling protein 1 mRNA in brown adipose tissue in rats.2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience 125(3)

      ページ: 535-540

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Hypothalamic melanocortin system regulates sympathetic nerve activity in brown adipose tissue.2004

    • 著者名/発表者名
      Yasuda T, et al.
    • 雑誌名

      Exp Biol Med (Maywood). 229(3)

      ページ: 235-239

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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