| 研究課題/領域番号 |
16590892
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
代謝学
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
梅村 敏 (2006) 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (00128589)
木原 実 (2004-2005) 横浜市立大学, 医学部医学研究科, 準教授 (60177904)
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| 研究分担者 |
戸谷 義幸 横浜市立大学, 附属病院, 準教授 (30237143)
橋本 達夫 横浜市立大学, 医学部, 助手 (20363806)
梅村 敏 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (00128589)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2004年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
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| キーワード | 糖尿病 / 腎症 / レニン・アンジオテンシン系 / ネフリン |
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| 研究概要 |
1.糖尿病における足細胞の極性制御:ストレプトゾトシン(STZ)誘発糖尿病モデルでの検討
8週齢のマウスにSTZ (125mg/kg BW)を2回連日腹腔内に投与して作製した糖尿病モデルマウスを用いて、解析を行った。STZ投与12週後には、血糖値、尿蛋白共に上昇しており、組織学的にも糸球体におけるPAS陽性部分の増加が認められた。これらの所見はAT1a-/-では軽微であった。現在、腎皮質のnephrin、CD2AP、Z0-1、PKCλ、PAR3、PAR6、ASIPの発現解析中(免疫組織化学およびWestern blot法)である。
2.他の糖尿病モデル動物における腎症の評価
糖尿病モデルとしてdb/dbマウスを用いて検討した。db/dbマウスは6ヶ月齢で著明なアルブミン尿、および糸球体病変を呈する。3ヶ月齢より6ヶ月齢までアンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)を長期投与したdb/dbマウスでは、db/dbマウスに比べて尿中アルブミン排泄量が少なく、糸球体病変も軽微であった。腎皮質におけるnephrin, WT-1, podocin,およびCD2AP遺伝子発現はコントロールマウスに比べてdb/dbマウスで増加しており、ARB投与群での発現はコントロールマウスと同様であった。極性制御因子であるPKCλ,PKCζ,ASIPの発現は不変であった。db/dbマウスではアンジオテンシノーゲン遺伝子発現も3倍程度に増加しており、db/dbマウスにおけるレニン-アンジオテンシン系の亢進の一因となっていると思われた。さらに、db/dbマウスの腎臓における酸化ストレス状態を、尿および組織を用いて検討した。db/dbマウスでは、尿中酸化ストレスマーカーが著明に増加しており、腎組織では糸球体に酸化ストレスマーカーの染色が認められた。これらの変化はARB投与で改善した。アンジオテンシンII刺激が、糖尿病性腎症における糸球体の酸化ストレスを増強し、尿蛋白を増加させている機序が考えられた(投稿準備中)。
3.PKCλ遺伝子改変動物を用いた検討
PKCλ遺伝子改変動物を用い、スリット膜蛋白の機能、特に尿蛋白の出現への影響を検討する。nephrinプロモーターを用いて、糸球体足細胞のみでPKCλを欠損したマウスを用い、共同で解析中である。
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