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レチノイン酸および合成レチノイドによる血管内皮機能改善効果の検討と分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16590898
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関東北大学

研究代表者

菅原 明  東北大学, 病院, 講師 (90270834)

研究分担者 伊藤 貞嘉  東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40271613)
金塚 完  東北大学, 病院・助教授 (80214435)
竹内 和久  東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (40260426)
影近 弘之  東京医科歯科大学, 大学院・疾患生命科学研究部, 教授 (20177348)
有馬 秀二  近畿大学, 医学部, 助教授 (60323010)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円)
2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワードレチノイン酸 / 血管内皮細胞 / レチノイン酸受容体 / レチノイド / 一酸化窒素 / 内皮型一酸化窒素合成酵素 / PI3キナーゼ / 血管新生 / 動脈硬化
研究概要

全トランス型レチノイン酸(ATRA)は、血管中膜において血管平滑筋細胞のアポトーシス、増殖抑制や分化促進を誘導し、その結果として抗動脈硬化作用を示すことが知られている一方で、血管内皮細胞(EC)に対する影響に関しては不明の点が多い。今回我々は、ATRAのECにおける一酸化窒素(NO)産生調節におよぼす影響を検討した。細胞内NOは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)とラット肺血管内皮細胞(TRLEC-03)をカバー・グラス上で培養し、NO感受性蛍光色素であるDAF-2DAを用いて蛍光顕微鏡下においてリアルタイムで測定した。内皮型NO合成酵素(eNOS)のタンパク発現量は抗eNOS抗体にて、リン酸化eNOSおよびAktは抗リン酸化eNOSおよびAkt抗体にて、Western blot法を用いてそれぞれ検討した。HUVECとTRLEC-03のいずれにおいても、ATRA処理(1μM、48時間)にて基礎NO産生量およびアセチルコリン反応性のNO放出量は著明に増加した。タイムコースを検討したところ、ATRA添加後24時間まではNO産生増加は認められず、48時間後にて増加が認められた。レチノイン酸受容体(RAR)のアンタゴニストであるLE540の同時添加およびPI3キナーゼ(K)阻害剤であるwortmanninの投与によりこのNO産生増加は完全に抑制された。eNOSの発現量は、タンパクおよびmRNAともにATRA添加による変化は認められなかった一方で、eNOSの1177番セリンの著明なリン酸化の増加が認められた。さらに、ATRAはAktの473番セリンのリン酸化を著明に増加させた。そのリン酸化はwortmannin投与により完全に抑制されたことから、PI3K依存性であると考えられた。ATRAのPI3Kに対する影響を検討したところ、ATRAは添加後48時間でPI3Kのcatalyticサブユニットであるp110βのタンパク発現を著明に増加させたが、その増加はLE540の同時添加により抑制された。以上から、ATRAがRARを活性化した結果、PI3Kのp110βサブユニットの産生が増加し、それに伴うPI3K活性上昇によるAktのリン酸化亢進の結果、eNOSのリン酸化および活性亢進が生じてNO産生が上昇したものと考えられた。本研究によりATRAがNO産生を増加させることにより血管内皮機能の改善効果を有する可能性が強く示唆されたことから、ATRAが高血圧や糖尿病をはじめとした血管内皮機能障害を伴うと考えられる病態に非常に有用である可能性が推定された。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (18件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Accelerated Diabetic Nephropathy in Mice Lacking the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor {alpha}.2006

    • 著者名/発表者名
      Park CW, Kim HW, Ko SH, Chung HW, Lim SW, Yang CW, Chang YS, Sugawara A, Guan Y, Breyer MD
    • 雑誌名

      Diabetes. 55

      ページ: 885-893

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in human breast carcinoma : a possible modulator of estrogenic actions.2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Hayashi S, Miki Y, Ono K, Nakamura Y, Moriya T, Sugawara A, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H
    • 雑誌名

      Endocr Relat Cancer. 13

      ページ: 233-250

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Accelerated diabetic nephropathy in mice lacking the peroxisome proliferator-activated receptor {alpha}.2006

    • 著者名/発表者名
      Park CW, Kim HW, Ko SH, Chung HW, Lim SW, Yang CW, Chang YS, Sugawara A, Guan Y, Breyer MD
    • 雑誌名

      Diabetes. 55

      ページ: 885-893

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ) in human breast carcinoma : a possible modulator of estrogenic actions.2006

    • 著者名/発表者名
      Suzuki T, Hayashi S, Miki Y, Ono K, Nakamura Y, Moriya T, Sugawara A, Ishida T, Ohuchi N, Sasano H
    • 雑誌名

      Endocr Relat Cancer. 13

      ページ: 233-250

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Primary care in the treatment of functional gastrointestinal symptoms in Japan : prescription preferences and impression of results.2005

    • 著者名/発表者名
      Hongo M, Kanatsuka H, Sugawara A, Nagasaki Y, Endo Y, Karahashi K, Shoji T, Sagami Y, Aoki I.
    • 雑誌名

      Aliment Pharmacol Ther. 21 Suppl 2

      ページ: 47-54

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Rosiglitazone protects against cyclosporine-induced pancreatic and renal injury in rats.2005

    • 著者名/発表者名
      Chung BH, Li C, Sun BK, Lim SW, Ahn KO, Yang JH, Choi YH, Yoon KH, Sugawara A, Ito S, Kim J, Yang CW
    • 雑誌名

      Am J Transplant. 5

      ページ: 1856-1867

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Up-regulation of nitric oxide production in vascular endothelial cells by all-trans retinoic acid through the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway.2005

    • 著者名/発表者名
      Uruno A, Sugawara A, Kanatsuka H, Kagechika H, Saito A, Sato K, Kudo M, Takeuchi K, Ito S
    • 雑誌名

      Circulation. 112

      ページ: 727-736

    • NAID

      120001182109

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Protective effects of peroxisome proliferators activated receptor gamma agonists on diabetic and non-diabetic renal diseases.2005

    • 著者名/発表者名
      Chung BH, Lim SW, Ahn KO, Sugawara A, Ito S, Choi BS, Kim YS, Bang BK, Yang CW
    • 雑誌名

      Nephrology. 10

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Primary care in the treatment of functional gastrointestinal symptoms in Japan : prescription preferences and impression of results.2005

    • 著者名/発表者名
      Hongo M, Kanatsuka H, Sugawara A, Nagasaki Y, Endo Y, Karahashi K, Shoji T, Sagami Y, Aoki I.
    • 雑誌名

      Aliment Pharmacol Ther. 21 Suppl2

      ページ: 47-54

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Rosiglitazone protects against cyclosporine-induced pancreatic and renal injury in rats.2005

    • 著者名/発表者名
      Chung BH, Li C, Sun BK, Lim SW, AhnKO, Yang JH, Choi YH, Yoon KH, Sugawara A, Ito S, Kim J, Yang CW
    • 雑誌名

      Am J Transplant. 5

      ページ: 1856-1867

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] プロスタサイクリンによる血管内皮細胞でのNO産生亢進作用および血管新生促進作用2005

    • 著者名/発表者名
      工藤正孝, 菅原 明, 斉藤明子, 宇留野晃, 伊藤貞嘉
    • 雑誌名

      血圧 12

      ページ: 343-345

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] 脂肪細胞特異的核受容体であるPPARγ2のTNFαによる発現抑制機構:インスリン抵抗性発症要因の分子メカニズムの解明2005

    • 著者名/発表者名
      工藤正孝, 菅原 明, 宇留野晃, 伊藤貞嘉
    • 雑誌名

      血圧 12

      ページ: 923-925

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Endothelium-derived nitric oxide modulates vascular action of aldosterone in renal arteriole.2004

    • 著者名/発表者名
      Arima S, Kohagura K, Xu HL, Sugawara A, Uruno A, Satoh F, Takeuchi K, Ito S
    • 雑誌名

      Hypertension. 43[part 2]

      ページ: 1-6

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of peroxisome proliferator-activated receptor isoform proteins in the rat kidney.2004

    • 著者名/発表者名
      Sato K, Sugawara A, Kudo M, Uruno A, Ito S, Takeuchi K
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 27

      ページ: 417-425

    • NAID

      50000009354

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Transcription suppression of peroxisome proliferator-activated receptor γ2 gene expression by tumor necrosis factor α via an inhibition of CCAAT/enhancer-binding protein δ during the early stage of adipocyte differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      Kudo M, Sugawara A, Uruno A, Takeuchi K, Ito S
    • 雑誌名

      Endocrinology 145

      ページ: 4948-4956

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Decreased expression of retinoid X receptor (RXR) isoforms in human thyroid carcinomas.2004

    • 著者名/発表者名
      Takiyama Y, Miyokawa N, Sugawara A, Kato S, Ito K, Sato K, Oikawa K, Kobayashi H, Kimura S, Tateno M
    • 雑誌名

      J Clin Endocrinol Metab. 89

      ページ: 5851-5861

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] HGF stimulates NO production through eNOS phosphorylation by PI3K and MAPK pathways.2004

    • 著者名/発表者名
      Uruno A, Sugawara A, Kanatsuka H, Arima S, Taniyama Y, Kudo M, Takeuchi K, Ito S
    • 雑誌名

      Hypertens Res. 27

      ページ: 887-895

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Nobel RXR antagonists enhance transactivation of PPARg and ST 13 preadipocyte differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      Sato M, Sugawara A, Egawa N, Yajima Y, Kato H, Kagechika H
    • 雑誌名

      12th Internatinal Congress of Endocrinology International Proceedings.

      ページ: 547-551

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] シンプル生化学(改訂第5版)2006

    • 著者名/発表者名
      菅原 明
    • 出版者
      南江堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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