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β細胞再生医療を目的とした、Notchシグナルによるβ細胞発生分化調節機構の研究

研究課題

研究課題/領域番号 16590904
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 内分泌学
研究機関京都大学

研究代表者

細田 公則  京都大学, 医学研究科, 講師 (40271598)

研究分担者 伊藤 裕  京都大学, 医学研究科, 助教授 (40252457)
浜田 義雄  国立基礎生物学研究所, 培養育成研究施設, 助手 (10132739)
益崎 裕章  京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
林 達也  京都大学, 人間・環境学研究科, 助教授 (00314211)
海老原 健  京都大学, 医学研究科, 助手 (70362514)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード糖尿病 / 膵臓 / Notch / RBP-J / β細胞 / インスリン / Notch1 / Notch2
研究概要

1型糖尿病の細胞移植治療のために、β細胞の発生分化機構の解明が必要である。Notch系の分子のRBP-Jの全身性遺伝子欠損マウスは胎生10日目の、膵の発生の初期に致死となり、膵の異常が指摘されている。胎生致死で詳細な解析が困難であるために、Notch系の関与の詳細は不明である。本研究では、膵におけるNotch-RBP-J系の意義を検討した。
Notch2遺伝子発現は膵管細胞に高濃度に認められた。β細胞の前駆細胞の膵幹細胞は膵管に存在することが示唆されており、Notch2が膵幹細胞の未分化性の維持に関与している可能性を示唆した。しかし、Pdx1プロモーター特異的Notch2遺伝子欠損マウスを作製、解析したが、膵で形態学的に、異常は認められなかった。
Pdx1promoter RBP-J遺伝子欠損マウスでは、胎生11.5には、グルカゴン陽性細胞、PP陽性細胞が対照より多く出現することを認めた。胎生15には、膵管細胞をより多く認めた。生まれたマウスの膵は小さくβ細胞は著明に減少しいて、インスリン分泌低下型糖尿病を呈した。rat insulin II promoter(RIP)Creマウスと交配で得られたRBP-J遺伝子欠損マウスでは、膵でほぼ完全にRBP-J遺伝子が欠損していることをサザンブロット解析で確認したが、異常は全く認められなかった。
以上の結果より、膵の発生過程で、Notch2は必須ではないことを示され、膵の発生過程では、Notch2ではなくNotch1が必須であるか、両者が互いに代償し合っている可能性が示唆された。Pdx1promoter RBP-J遺伝子欠損マウスの結果より、膵でNotch/Rbp-jシグナルは内分泌細胞・膵管細胞の早期分化を抑制し膵前駆細胞プールを維持する役割があることが示唆された。また、インスリンを発現する成熟β細胞では、Notch/Rbp-jシグナルが特に生理的な役割を果たしていないことが示唆された。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (20件)

  • [雑誌論文] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas.2006

    • 著者名/発表者名
      J.Fujikura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab. 3・1

      ページ: 59-65

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR40, in Pancreas and Islet Cell Tumors in Humans-Evidence for GPR40 Expression in Pancreatic Beta Cells and Its Implication in Insulin Secretion in Humans-2006

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia. (in press)

      ページ: 2006-2006

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low-intensity contraction activates the {alpha}1 isoform of 5'AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscle.2006

    • 著者名/発表者名
      T.Toyoda, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab. 90・E

      ページ: 583-590

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Notch/Rbp-j signaling prevents premature endocrine and ductal cell differentiation in the pancreas.2006

    • 著者名/発表者名
      J.Fujikura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Cell Metab. 3(1)

      ページ: 56-65

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR4O, in Pancreas and Islet Cell Tumors in Humans- Evidence for GPR40 Expression in Pancreatic Beta Cells and Its Implication in Insulin Secretion in Humans -2006

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia. (In press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Low-intensity contraction activates the {alpha}1 isoform of 5'AMP-activated protein kinase in rat skeletal muscle.2006

    • 著者名/発表者名
      T.Toyoda, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Am J Physiol Endocrinol Metab. 90(E)

      ページ: 583-590

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Gene Expression of a Membrane-Bound Fatty Acid Receptor, GPR40, in Pancreas and Islet Cell Tumors in Humans- Evidence for GPR40 Expression in Pancreatic Beta Cells and Its Implication in Insulin Secretion in Humans -2006

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia. (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Iwakura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 280・15

      ページ: 15247-15256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tanaka, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 54・8

      ページ: 2365-2374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] GPR40 gene expression in human pancreas and insulinoma.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 338・4

      ページ: 1788-1790

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Iwakura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 285(15)

      ページ: 15247-15256

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Skeletal muscle AMP-activated protein kinase phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tanaka, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Diabetes. 54(8)

      ページ: 2365-2374

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] GPR40 gene expression in human pancreas and insulinoma.2005

    • 著者名/発表者名
      T.Tomita, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 338(4)

      ページ: 1788-1790

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Iwakura, K.Hosoda, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 280・15

      ページ: 15247-15256

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice.2005

    • 著者名/発表者名
      H.Iwakura, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein αmaintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells.2005

    • 著者名/発表者名
      M.Fujimoto, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Cell Research. (In press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and GLUT4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes.2004

    • 著者名/発表者名
      M.Fujimoto, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 576(3)

      ページ: 492-497

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Association of Ob-R gene polymorphism and insulin resistance in Japanese men.2004

    • 著者名/発表者名
      A.Takahashi-Yasuno, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      Metabolism. 53(5)

      ページ: 650-654

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Gene and phenotype analysis of congenital generalized lipodystrophy in Japanese : a novel homozygous nonsense mutation in seipin gene.2004

    • 著者名/発表者名
      K.Ebihara, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      J.Clin.Endocrinol.Metab. 89

      ページ: 2360-2364

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Reduction of diet-induced obesity in mice overexpressing uncoupling protein 3 in skeletal muscle.2004

    • 著者名/発表者名
      C.Son, K.Hosoda et al.
    • 雑誌名

      Diabetologia. 47

      ページ: 47-54

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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