少量のステロイド薬による炎症性遺伝子発現制御

• 研究課題/領域番号: 16590905
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 笠山 宗正 大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (10240839)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円)
• キーワード: 血管内皮細胞 / IL-6 / VCAM-1 / 炎症性遺伝子 / グルココルチコイド / PPAR / NF-κB / eNOS / 接着分子 / サイトカイン / 核内受容体 / NO合成酵素 / 転写因子 / 転写共役因子

研究概要

培養ウシ血管内皮細胞を用いた実験系において、TNFαにより誘導されるIL-6遺伝子のプロモーター活性に対して、グルココルチコイド(GC)は抑制的に作用した。しかし、同様にTNFαによって誘導される接着分子VCAM-1遺伝子のプロモーター活性に対して、GCは抑制しなかった。GR発現ベクターを導入しGRの発現量の異なる血管内皮細胞を用いた実験により、GR発現量の多い血管内皮細胞ではVCAM-1遺伝子のプロモーター活性が抑制されること、さらにGCの抑制作用はGR高発現細胞ではGR低発現細胞に比べてより低用量で観察されること、を見出した。これまで、GR発現量の増加によりGCに対する感受性が亢進することを明らかにした報告はない。我々が見出した現象を臨床応用することにより、少量のGC薬で強い抗炎症作用を発揮することが可能になると考えられる。
PPARαの活性化は、NF-κBのVCAM-1遺伝子プロモーター領域への結合を阻害することが判明した。この結果は、PPARαがNF-κBの転写能を抑制することによりVCAM-1遺伝子の転写を抑制することを示すものである。PPARトリプルアゴニストであるMCC-555は培養血管内皮細胞のVCAM-1発現を遺伝子のプロモーターレベルで抑制し、単球様細胞の血管内皮細胞への接着を阻害した。PPARδ特異的アゴニストであるGW501516もVCAM-1発現を抑制したが、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンは抑制しなかったことより、血管内皮細胞のVCAM-1発現抑制作用はPPARα、δに認められることが判明した。
PPARαの活性化によりeNOS蛋白およびeNOS mRNAの発現量が増加した。PPARαはeNOS遺伝子のプロモーター活性を促進しなかったが、eNOS mRNAを安定化させた。PPARαのeNOS mRNA安定化作用の分子メカニズムは不明であるが、核内受容体によるmRNA安定化作用の解明興味深い現象と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The thiazolidinedione drug troglitazone up-regulates nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Goya, K. et al.
  • 雑誌名: J.Diabetes Complications 印刷中
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] セルフケア行動評価尺度SDSCA(The Summary of Diabetes Self-Care Activities Measure)の日本人糖尿病患者における妥当性および信頼性の検討 (2006)
  • 著者名/発表者名: 大徳真珠子, ほか
  • 雑誌名: 糖尿病 49 ページ: 1-10
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The thiazolidinedione drug troglitazone up-regulates nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Goya, K, Sumitani, S, Otsuki, M, Xu, X, Yamamoto, H, Kurebayashi, S, Saito, H, Kouhara, H, Kasayama, S
  • 雑誌名: J.Diabetes Complications (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Marked hyperglycemia after androgen deprivation therapy for prostate cancer and usefulness of pioglitazone for its treatment (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba, M. et al.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of alendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in postmenopausal asthmatic women treated with inhaled corticosteroids (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama, S. et al.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regeneration of tubular complex is promoted by a free space (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T. et al.
  • 雑誌名: Pancreas 30 ページ: 174-179
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Improvement of reduced bone mineral density by intermittent cyclical etidronate in postmenopausal asthmatic patients receiving inhaled corticosteroids (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H. et al.
  • 雑誌名: Allergol. Int. 54 ページ: 137-141
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling 1 suppresses muscle differentiation through modulation of IGF-I receptor signal transduction (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba, M. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 328 ページ: 953-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel thiazolidinedione MCC-555 down-regulates tumor necrosis factor-α-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi, S. et al.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 182 ページ: 71-77
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Insulin sensitivity independently influences brachial-ankle pulse wave velocity in non-diabetic subjects (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama, S. et al.
  • 雑誌名: Diabet.Med. 22 ページ: 1701-1706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Sex-differences of age-dependent changes of insulin sensitivity in Japanese non-diabetic subjects (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, M. et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 2590-2591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vascular endothelium as a target of beraprost sodium and fenofibrate for anti-atherosclerotic therapy in type 2 diabetes mellitus (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, M. et al.
  • 雑誌名: Vasc. Health Risk Management 1 ページ: 209-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 新生児期より低血糖発作を繰り返し成人後に診断されたフルクトース-1,6-ビスフォフファターゼ欠損症の1例 (2005)
  • 著者名/発表者名: 浅沼伸行, ほか
  • 雑誌名: Diabetes Journal 33 ページ: 13-16
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 06-技術講座:喘息患者における高感度CRP測定の意義 (2005)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 雑誌名: アレルギーの臨床 25 ページ: 757-759
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗炎症作用機序。現代ステロイド療法-正しい理解と実践に向けて- (2005)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 雑誌名: 綜合臨床 54 ページ: 1968-1974
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] わが国における骨粗鬆症診療の実態 (2005)
  • 著者名/発表者名: 紅林昌吾, ほか
  • 雑誌名: 綜合臨床 54 ページ: 2855-2861
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 気管支喘息の病態把握における高感度CRPの意義と限界 (2005)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正, ほか
  • 雑誌名: 喘息 19 ページ: 53-56
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Marked hyperglycemia after androgen deprivation therapy for prostate cancer and usefulness of pioglitazone for its treatment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba, M, Otani, Y, Nishimura, K, Takaha, N, Okuyama, A, Koga, M, Azuma, J, Kawase, I, Kasayama, S
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 55-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Effects of alendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in postmenopausal asthmatic women treated with inhaled corticosteroids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama, S, Fujita, M, Goya, K, Yamnamoto, H, Fujita, K. Morimoto, Y, Kawase, I, Miyatake, A
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 85-93
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regeneration of tubular complex is promoted by a free space. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, T, Asanuma, N, Inaba, M, Otsuki, M, Kasayama, S, Kouhara, H, Kawase, I
  • 雑誌名: Pancreas 30 ページ: 174-179
  • NAID: 10016139863
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Improvement of reduced bone mineral density by intermittent cyclical etidronate in postmenopausal asthmatic patients receiving inhaled corticosteroids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, H, Kasayama, S., Fujita, M, Fujita, K, Kawase, I, Miyatake, A
  • 雑誌名: Allergol.Int. 54 ページ: 137-141
  • NAID: 10014468994
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling 1 suppresses muscle differentiation through modulation of IGF-I receptor signal transduction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba, M, Saito, H, Fujimoto, M, Sumitani, S, Ohkawara, T, Tanaka, T, Kouhara, H, Kasayama, S, Kawase, I, Kishimoto, T, Naka, T
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 328 ページ: 953-961
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel thiazolidinedione MCC-555 down-regulates tumor necrosis factor-α-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi, S, Xu, X, Ishii, S, Shiraishi, M, Kouhara, H, Kasayama, S
  • 雑誌名: Atherosclerosis 182 ページ: 71-77
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insulin sensitivity independently influences brachial-ankle pulse wave velocity in non-diabetic subjects (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama, S, Saito, H, Mukai, M, Koga, M
  • 雑誌名: Diabet.Med. 22 ページ: 1701-1706
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Sex-differences of age-dependent changes of insulin sensitivity in Japanese non-diabetic subjects. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otuski, M, Kasayama, S, Saito, H, Mukai, M, Koga, M
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 2590-2591
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Vascular endothelium as a target of heraprost sodium and fenofibrate for anti-atherosclerotic therapy in type 2 diabetes mellitus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otsuki, M, Goya, K, Kasayama, S
  • 雑誌名: Vasc.Health Risk Management 1 ページ: 209-215
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel thiazolidinedione MCC-555 down-regulates tumor necrosis factor-α-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi S, Xu X, Ishii S, Shiraishi M, Kouhara H, Kasayama S
  • 雑誌名: Atherosclerosis 182 ページ: 71-77
• [雑誌論文] Marked hyperglycemia after androgen deprivation therapy for prostate cancer and usefulness of pioglitazone for its treatment (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba M, Otani Y, Nishimura K, Takaha N, Okuyama A, Koga M, Azuma J, Kawase I, Kasayama S.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 55-59
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaling 1 suppresses muscle differentiation through modulation of IGF-1 receptor signal transaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaba M, Saito H, Fujimoto M, Sumitani S, Ohkawara T, Tanaka T, Kouhara H, Kasayama S, Kawase I, Kishimoto T, Naka T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 328 ページ: 953-961
• [雑誌論文] Insulin sensitivity independently influences brachial-ankle pulse wave velocity in non-diabetic subjects. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama S, Saito H, Mukai M, Koga M.
  • 雑誌名: Diabet.Med. 22 ページ: 1701-1706
• [雑誌論文] Sex-differences of age-dependent changes of insulin sensitivity in Japanese non-diabetic subjects. (2005)
  • 著者名/発表者名: Otuski M, Kasayama S, Saito H, Mukai M, Koga M.
  • 雑誌名: Diabetes Care 28 ページ: 2590-2591
• [雑誌論文] Effects of atendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in postmenopausal asthmatic women treated with inhaled corticesteroids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama S, Fujita M, Goya K, Yamamoto H, Fujita K, Morimoto Y, Kawase I, Miyatake A
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 85-93
• [雑誌論文] Effects of alendronate on bone mineral density and bone metabolic markers in postmenopausal asthmatic women treated with inhaled corticosteroids. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kasayama, S, Fujita, M, Goya, K, Yamamoto, H, Fujita, K, Morimoto, Y, Kawase, I, Miyatake, A
  • 雑誌名: Metabolism 21 ページ: 85-90
• [雑誌論文] A novel thiazolidinedione MCC-555 down-regulates tumor necrosis factor-α-induced expression of vascular cell adhesion molecule-1 in vascular endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kurebayashi, S, Xu, X, Ishii, S, Shiraishi, M, Kouhara, H, Kasayama, S
  • 雑誌名: Atherosclerosis 印刷中
• [雑誌論文] Functional cooperation between interleukin-17 and TNF α is mediated by C/EBP family members. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ruddy, M.J.et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 2559-2567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Strong association of C-reactive protein with body mass index and 2-hour post-challenge glucose in non-diabetic, non-smoker subjects without hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K. et al.
  • 雑誌名: Diab.Med. 21 ページ: 581-585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Peroxisome proliferators-activated receptor α agonists increase nitric oxide synthase (2004)
  • 著者名/発表者名: Goya, K. et al.
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 24 ページ: 658-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pioglitazone induces plasma platelet activating factor-acetylhydrolase and inhibits platelet activating factor-mediated cytoskeletal reorganization in macrophage (2004)
  • 著者名/発表者名: Sumita, C. et al.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 1673 ページ: 115-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 頚動脈プラークの退縮を経時的に観察し得た2型糖尿病の1例 (2004)
  • 著者名/発表者名: 正木充, ほか
  • 雑誌名: J.Med.Ultrasonics 31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ステロイド療法の合併症に関する医師の意識と管理状況-ステロイド骨粗鬆症のリスクマネージメントの重要性- (2004)
  • 著者名/発表者名: 紅林昌吾, ほか
  • 雑誌名: Osteoporosis Japan 12 ページ: 377-383
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] インスリン治療による血糖コントロールの改善後、ナテグリニド単独投与でインスリン分泌パターンの改善が認められた一例 (2004)
  • 著者名/発表者名: 斎藤博, ほか
  • 雑誌名: Diabetes Frontier 15 ページ: 521-524
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] GH産生下垂体腫瘍の術後長期フォロー。 (2004)
  • 著者名/発表者名: 斎藤洋一, ほか
  • 雑誌名: 日本内分泌学会雑誌 80(suppl.) ページ: 114-115
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] PPARαリガンドであるフェノフィブラートの血管におけるpleiotropic effect-抗炎症作用、血管内皮細胞に及ぼす効果を踏まえて- (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正, ほか
  • 雑誌名: Progress in Medicine 24 ページ: 3291-3296
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional cooperation between interleukin-17 and TNFα is mediated by C/EBP family members. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ruddy, MJ, Wong, GC, Liu, XK, Yamamoto, H, Kasayama, S, Kirkwood, KL, Gaffen, SL
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 2559-2567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Strong association of C-reactive protein with body mass index and 2-hour post-challenge glucose in non-diabetic, non-smoker subjects without hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K, Kasayama, S, Yamamoto, H, Kurebayashi, S, Kawase, I, Koga, M
  • 雑誌名: Diab.Med. 21 ページ: 581-585
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Peroxisome proliferators-activated receptor α agonists increase nitric oxide synthase expression in vascular endothelial cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Goya K, Sumitani, S, Xu, X, Kitamura, T, Yamamoto, H, Kurebayashi, S, Saito, H, Kouhara, H, Kasayama, S, Kawase, I
  • 雑誌名: Arterioscler.Thromb.Vasc Biol. 24 ページ: 658-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Pioglitazone induces plasma platelet activating factor-acetylbydrolase and inhibits platelet activating factor-mediated cytoskeletal reorganization in macrophage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sumita, C, Maeda, M, Fujio, Y, Kim, J, Fujitsu, J, Kasayama, S, Yamamoto, I, Azuma, J
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 1673 ページ: 115-121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional cooperation between interleukin-17 and TNFα is mediated by C/EBP family members. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ruddy, MJ, Wong, GC, Liu, XK, Yamamoto, H, Kasayama, S, Kirkwood, KL, Gaffen, SL
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 2559-2567
• [雑誌論文] Peroxisome proliferators-activated receptor α agonists increase nitric oxide synthase (2004)
  • 著者名/発表者名: Goya, K, Sumitani, S, Xu, X, Kitamura, T, Yamamoto, H, Kurebayashi, S, Saito, H, Kouhara, H, Kasayama, S, Kawase, I
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 24 ページ: 658-663
• [雑誌論文] Pioglitazone induces plasma platelet activating factor-acetylhydrolase and inhibits platelet activating factor-mediated cytoskeletal reorganization in macrophage. (2004)
  • 著者名/発表者名: Sumita, C, Maeda, M, Fujio, Y, Kim, J, Fujitsu, J, Kasayama, S, Yamamoto, I, Azuma, J
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 1673 ページ: 115-121
• [雑誌論文] Strong association of C-reactive protein with body mass index and 2-hour post-challenge glucose in non-diabetic, non-smoker subjects without hypertension. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, K, Kasayama, S, Yamamoto, H, Kurebayashi, S, Kawase, I, Koga, M
  • 雑誌名: Diabetic Medicine 21 ページ: 581-585
• [図書] 第3回関西間脳下垂体疾患研究会記録集:アクロメガリー患者に対するオクトレオチドLARの長期使用経験(分担) (2005)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正, ほか
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: メディカルパブリッシャー
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 第3回関西間脳下垂体疾患研究会記録集:アクロメガリーに対するオクトレオチド術前短期投与-腫瘍縮小効果の予測と術前投与の利点-(分担) (2005)
  • 著者名/発表者名: 押野悟, ほか
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: メディカルパブリッシャー
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 見直されたビグアナイド:血糖降下以外に期待されるメトホルミンの臨床効果。AGEs産生抑制(分担) (2005)
  • 著者名/発表者名: 大月道夫, ほか
  • 総ページ数: 163
  • 出版者: フジメディカル出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] ステロイド骨粗鬆症のマネジメント:呼吸器疾患におけるステロイド骨粗鬆症の現状と治療の実際(分担) (2005)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正, ほか
  • 総ページ数: 104
  • 出版者: 医薬ジャーナル
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Key Word 糖尿病 第2版:サイトカイン(分担) (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 総ページ数: 245
  • 出版者: 先端医学社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] リウマチ病セミナーXV:ステロイド療法の現在と未来(分担) (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 永井書店
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 2型糖尿病治療におけるナテグリニドの役割:ナテグリニドと「インスリン・ピーク」(分担) (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 総ページ数: 134
  • 出版者: 協和企画
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] アクロン6:Informed consent:新しい薬剤は今までの薬剤とどう違うのですか(分担) (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: アルタ出版
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] オステオアゴラ、04紅葉号:吸入ステロイド薬でも骨粗鬆症になりますか?(分担) (2004)
  • 著者名/発表者名: 笠山宗正
  • 総ページ数: 23
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より