| 研究課題/領域番号 |
16590921
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
峯岸 直子 東北大学, 先進医工学研究機構, 助教授 (40271895)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
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| キーワード | 造血幹細胞 / 転写因子 / プロテアソーム / ユビキチン / 細胞周期制御 / 白血病 / 細胞死 / 蛋白質分解 |
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| 研究概要 |
造血幹細胞と白血病幹細胞との相違の解析から白血病発症機構を探ることが本研究の目的であり,本研究期間には造血幹細胞の生存と増殖に必須な転写因子GATA-2に関わる幾つかの知見を報告した。第一に、遺伝子相同組み換え法により本因子の翻訳開始点に緑色蛍光蛋白質(GFP)遺伝子を挿入したマウスを作製し、連続した骨髄移植実験によって、骨髄中の造血幹細胞がGFPの蛍光とSca1抗原の発現により同定できることを示した。この細胞の生体内動態をビデオ撮影し、骨芽細胞との接触により生存と細胞周期の制御のシグナルを得ている可能性を示した。さらに、普段は休止期にある造血幹細胞が5-FU投与後に増殖する様子を明らかにした。第二に、GFPをレポーターとしたトランスジェニックマウス法により、個体レベルの転写制御領域の解析を行い、胎児期の造血幹細胞・前駆細胞におけるGATA-2の発現に必須の特定の領域の複数のGATA因子結合配列を同定した。この配列にはGATA-2自身が結合しポジティブフィードバック因子として働くことが予想された。第三にGATA-2の半減期を検討し、類似の転写因子であるGATA-1のそれに比して格段に短いことを示し、その分解活性に関わる構造の検討を行った。また、この報告の中で、紫外線による細胞死誘導刺激は、蛋白質分解系を介して、数分以内に白血病細胞株のGATA-2発現を消失させることを示した。本因子はがん抑制と細胞死制御に関わる因子であるp53と相反して働くことが遺伝子ノックアウトマウスの解析からも示唆されており、また、本因子が自身の遺伝子の正の転写制御因子である可能性から、本因子の発現制御と、p53経路と本因子のクロストークの鍵を蛋白質分解系が握ることが予想された。
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