リンパ系腫瘍におけるMUM1/IRF4の転写標的遺伝子の同定と治療標的分子の探索

• 研究課題/領域番号: 16590953
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 飯田 真介 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 講師 (50295614)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: MUM1 / IRF4 / リンパ系腫瘍 / 転写標的遺伝子 / 分子標的療法 / MIG / CXCR3 / B-CLL / DLBCL / B細胞 / 転写調節 / 多発性骨髄腫 / びまん性大細胞型リンパ腫 / 慢性リンパ性白血病 / び慢性大細胞型リンパ腫 / FKBP3

研究概要

MUM1(muptiple myeloma oncogene 1)/IRF4(interferon regulatory factor 4)は、多発性骨髄腫細胞に見られるt(6;14)(p25;q32)転座の結果活性化される転写制御因子をコードする遺伝子である。MUM1発現は種々のB細胞性リンパ腫において認められ一般に予後不良病型と関連している。本研究はB細胞性腫瘍におけるMUM1発現の意義を検討する目的でMUM1の下流にある転写標的遺伝子を同定し腫瘍化に関与する新たな治療標的分子を同定する事にある。マウスの前駆B細胞株であるBa/F3にMUM1を強制発現させた細胞株とコントロール細胞とのcDNAアレイによる比較からMUM1によって転写活性化される遺伝子としてMIG,FKBP3,Faim遺伝子を同定した。またMUM1により転写抑制を受ける遺伝子としてZFP94を同定した。我々はMIG遺伝子に注目しMUM1がPU.1とともにMIG遺伝子プロモーター配列に直接結合しMIG遺伝子発現を誘導している事を証明した。またB細胞性慢性リンパ性白血病(B-CLL)およびB細胞性瀰漫性大細胞型リンパ腫(DLBCL)においてはMUM1を強発現している細胞において特異的にIG発現が認められることを示した。さらに興味深いことにB-CLL細胞株ではMUM1発現株はMIGとともにその受容体であるCXCRを恒常的に発現している事、そしてMIG-CXCR3系がオートクライン機構を成して細胞増殖を促進していることを見いだした。すなわち抗CXCR3中和抗体がB-CLL幹細胞の増殖抑制に有用である可能性を示した。またAffymetrix社の遺伝子チップとMUM1発現誘導可能なコンストラクトを用いてバーキットリンパ腫由来のP3HR-1細胞において新たにMUM1により転写活性化される遺伝子、また転写抑制される遺伝子をそれぞれ44遺伝子、22遺伝子見いだしそれらのB細胞腫瘍化に関与した機能解析に焦点を当てて解析を進めている。また同時に予後不良病型を形成する骨髄腫細胞において染色体転座で活性化されているc-Maf/MafBなどのlarge Maf転写因子の標的遺伝子としてArk5遺伝子を同様の方法で見いだし、腫瘍の浸潤能と関連していること、そしてグルコース飢餓やdeath receptorを介した細胞死に対する抵抗性獲得に関与している事を見いだした。すなわちArk5分子自体が新たな治療標的分子になりえる事も明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-tumor effect of a novel IKK-β inhibitor on multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1974-1982
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CC Chemokine receptor 4 (CCR4) positive diffuse large B-cell lymphoma involving the skin : A case report. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 81 ページ: 148-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-myeloma effects of a novel synthetic retinoid Am80 (Tamibarotene) through inhibition of angiogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 901-909
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Global real-time quantification/reverse transcription-polymerase chain reaction detecting protooncogenes associated with 14q32 chromosomal translocation in multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima E, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Haematologica/The Hematol J 90(4) ページ: 559-562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Detection of the API2-MALT1 fusion transcript in cytological specimens of the patients with pulmonary MALT lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 82 ページ: 59-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Multiple myeloma oncogene 1(MUM1)/interferon regulatory factor 4(IRF4) upregulates monokine induced by interferon-gamma(MIG) gene expression in B-cell malignancy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uranishi M, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 1471-1478
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Ark5 is transcriptionally regulated by the large-Maf family and mediates IGF-1-induced cell invasion in multiple myeloma : Ark5 as a new molecular determinant of malignant multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24(46) ページ: 6936-6944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning allogeneic stem transplantation for multiple myeloma : results from the Japan myeloma study group. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Int J Hematol 81 ページ: 342-348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of a novel IKK-b inhibitor on multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Iida S, Ogura H, Asamitsu K, Murata T, Bacon KB, Ueda R, Okamoto T.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 11 ページ: 1974-1982
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CC Chemokine receptor 4(CCR4) positive diffuse large B-cell lymphoma involving the skin : A case report. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Inagaki H, Kusumoto S, Inagaki A, Komatsu H, Iida S, Takeuchi G, Ueda R.
  • 雑誌名: Int J Hematol 81 ページ: 148-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-myeloma effects of a novel synthetic retinoid Am80 (Tamibarotene) through inhibition of angiogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Kuwano T, Nakao S, Iida S, Ishida T, Komatsu H, Shudo K, Ono M, Ueda R.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 901-909
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Global real-time quantification/reverse transcription-polymerase chain reaction detecting protooncogenes associated with 14q32 chromosomal translocation in multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima E, Uranishi M, Iida S, Komatsu H, Nitta M, Ueda R.
  • 雑誌名: Haematologica/The Hematol J 90 ページ: 559-562
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of the API2-MALT1 fusion transcript in cytological specimens of the patients with pulmonary MALT lymphoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inagaki H, Li C, Okabe M, Nishikawa M, Niimi T, Iida S, Ueda R.
  • 雑誌名: Int J Hematol 82 ページ: 59-62
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Multiple myeloma oncogene 1(MUM1)/interferon regulatory factor 4(IRF4) upregulates monokine induced by interferon-gamma(MIG) gene expression in B-cell malignancy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uranishi M, Iida S, Sanda T, Ishida t, Tajima E, Ito M, Komatsu H, Inagaki H, Ueda R.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 1471-1478
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Ark5 is transcriptionally regulated by the large-Maf family and mediates IGF-1-induced cell invasion in multiple myeloma : Ark5 as a new molecular determinant of malignant multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Iida S, Kato-Uranishi M, Tajima E, Zhan F, Hanamura I, Huang Y, Ogura T, Takahashi S, Ueda R, Barlogie B, Shaughnessy J, Esumi H.
  • 雑誌名: Oncogene 24(46) ページ: 6936-6944
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma : results from the Japan myeloma study group. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimazaki C, Fujii H, Yoshida T, Chou T, Nishimura M, Asaoku H, Miyawaki S, Ishii A, Ishida T, Taniwaki M, Iida S, Takagi T, Takatsuki K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 81 ページ: 342-348
  • NAID: 10015652210
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of a novel IKK-β inhibitor on multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 11 ページ: 1974-1982
• [雑誌論文] Global real-time quantification/reverse transcription-polymerise chain reaction detecting protooncogenes associated with 14g32 chromosomal translocation in multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tajima E, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Haematologica/The Hematol J 90:4 ページ: 559-562
• [雑誌論文] Multiple myeloma oncogene 1(MUMI)/interferon regulatory factor 4 (IRF4) upregulates monokine induced by interferon-gamma(MIG) gene expression in B-cell malignancy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Uranishi M, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia 19 ページ: 1471-1478
• [雑誌論文] Anti-tumor effect of a novel IKK-b inhibitor on multiple myeloma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sanda T, Ogura H, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research (In press)
• [雑誌論文] Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the recept or for thrombopoietin.4198-4200, 2004. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 4198-4200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] CXCR3 and CCR4 Expression in T-cell and NK-cell lymphomas with Special Reference to Clinicopathological Significance for Peripheral T-cell Lymphoma, unspecified. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5494-5500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular-cytogenetic characterization of non-Hodgkin's lymphoma with double and cryptic translocations of the immunoglobulin heavy chain gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda-Akano Y, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 45 ページ: 1559-1567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The CC chemoine receptor(CCR)4 as a novel molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 7529-7539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Komatsu H, Wakita A, Kato-Uranishi M, Ito M, Satoh A, Tsuboi K, Nitta M, Miyazaki H, Iida S, Ueda R.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 4198-4200
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] CXCR3 and CCR4 Expression in T-cell and NK-cell lymphomas with Special Reference to Clinicopathological Significance for Peripheral T-cell Lymphoma, unspecified. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Inagaki H, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 5494-5500
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular-cytogenetic characterization of non-Hodgkin's lymphoma with double and cryptic translocations of the immunoglobulin heavy chain gene. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda-Akano Y, Nomura K, Fujita Y, Horiike S, Nishida K, Nagai M, Miura I, Nakamura S, Seto M, Iida S, Ueda R, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 45 ページ: 1559-1567
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The CC chemoine receptor(CCR)4 as a novel molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Iida S, Akatsuka Y, Ishii T, Miyazaki M, Komatsu H, Inagaki H, Okada N, Fujita T, Shitara K, Akinaga S, Takahashi T, Utsunomiya A, Ueda R.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 10 ページ: 7529-7539
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The CC chemoine receptor(CCR) 4 as a novel molecular target for immunotherapy in adult T-cell leukemia/lymphoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T, Iida S, Akatsuka Y, et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 10 ページ: 7529-7539
• [雑誌論文] Molecular-cytogenetic characterization of non-Hodgkin's lymphoma with double and cryptic translocations of the immunoglobulin heavy chain gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Kanda-Akano Y, Nomura K, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Leukemia & Lymphoma 45 ページ: 1559-1567
• [雑誌論文] CXCR3 and CCR4 Expression in T-cell and NK-cell lymphomas with Special Reference to Clinicopathological Significance for Peripheral T-cell Lymphoma, unspecified (2004)
  • 著者名/発表者名: Ishida T., Inagaki H., Iida S., et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 10 ページ: 5494-5500
• [雑誌論文] Familial essential thrombocythemia associated with a dominant-positive activating mutation of the c-MPL gene, which encodes for the receptor for thrombopoietin. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ding J, Komatsu H, Iida S, et al.
  • 雑誌名: Blood 103 ページ: 4198-4200
• [雑誌論文] Multiple myeloma : From molecular pathogenesis to the development of molecular targeting therapies (2004)
  • 著者名/発表者名: Iida S.
  • 雑誌名: Educational Program Book(The Joint Meeting of 66^<th>. Annual Japanese Society of Hematology & 46^<th>. Annual Meeting of Japanese Society of Clinical Hematology) ページ: 99-107
  • NAID: 10014042901