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血友病の遺伝子治療法の確立とカニクイザルを用いた前臨床実験への展開

研究課題

研究課題/領域番号 16590961
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 血液内科学
研究機関自治医科大学

研究代表者

三室 淳  自治医科大学, 医学部, 助教授 (10221607)

研究分担者 窓岩 清治 (窓岩 精治)  自治医科大学, 医学部, 講師 (70296119)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,600千円 (直接経費: 3,600千円)
2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
キーワード血友病 / 遺伝子治療 / SIVベクター / Adeno-associated virus / 第VIII因子 / 第IX因子 / カニクイザル / Adeno-associated virus vector / ウイルスベクター
研究概要

治療効果が期待できるレベルの第VIII因子発現が、マウス骨格筋をターゲットとしたAAV1ベクターを用いた遺伝子導入法、また、肝臓をターゲットとしたAAV8ベクターを用いた遺伝子導入法により得られ、AAVベクターを用いた安全性が高い血友病A遺伝子治療法の可能性が示された。さらに、SIVベクターを用い、血液幹細胞、脂肪組織をターゲットとした血友病Aの遺伝子遺伝子治療法の可能性に加え、血小板をターゲットとした遺伝子治療の可能性も示唆された。GPIbαプロモーターにより血小板特異的発現を可能とさせえるSIVベクターを用いてFVIII遺伝子導入をおこなった血液幹細胞を血友病マウスへ移植したところ血小板特異的遺伝子発現が得られ、血液幹細胞を移植した血友病Aマウスは出血症状が改善した。組織・臓器特異的遺伝子導入をめざした試みにおいて、PAI-1プロモーターを用いた血管内皮細胞をターゲットとする血友病B遺伝子治療法の可能性と有効性が示された。カニクイザルをもちいた血友病B遺伝子治療の前臨床実験を行い、カニクイザル骨格筋にAAVベクターによりヒト第IX因子遺伝子を発現させ、カニクイザルおいて導入遺伝子からのヒト第IX因子の発現が確認され、その血液濃度は治療レベルに達した。しかし、高いアミノ酸配列の相同性にもかかわらず、ヒト第IX因子は異種タンパクとして認識され抗体が産生されたためヒト第IX因子の長期発現は得られなかった。この問題を解決するために、カニクイザルにおいても検出可能な変異カニクイザル第IX因子を発現しえるAAVベクターをカニクイザルへ投与したところ、導入遺伝子からの変異第IX因子の長期発現がえられた。これらの結果は安全な血友病遺伝子治療が可能であることを示唆すると考えられる。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (35件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (32件) 図書 (3件)

  • [雑誌論文] A spirin resistance detected with aggregometry cannot be explained by cyclooxygenase activity : involvement of other signaling pathway(s9 in cardiovascular events of aspirin-treated patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohmori T
    • 雑誌名

      J. Thromb. Haemost. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Efficient expression of a transgene in platekets using simian immunodeficiency virus-based vector harboring glycoprotein Ib-alpha promoter : in vivo model for platelet-targeting gene therapy.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohmori T
    • 雑誌名

      FASEB J. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phenotype Correction of Hemophilia A Mice with Adeno-associated virus Vectors Carrying the B domain Deleted Canine Factor VIII Gene.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata A
    • 雑誌名

      FASEB J. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Servers secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patient with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation : Its correlation with development of renal failure.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono T
    • 雑誌名

      Blood 15:107(2)

      ページ: 528-534

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Aspirin resistance detected with aggregometry cannot be explained by cyclooxygenase activity : involvement of other signaling pathway(s) in cardiovascular events of aspirin-treated patients.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohmori T
    • 雑誌名

      J.Thromb.Haemost. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Efficient expression of a transgene in platelets using simian immunodeficiency virus-based vector harboring glycoprotein Ib-alpha promoter : in vivo model for platelet-targeting gene therapy.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohmori T
    • 雑誌名

      FASEB J. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Phenotype Correction of Hemophilia A Mice with Adeno-associated virus Vectors Carrying the B domain Deleted Canine Factor VIII Gene.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata A
    • 雑誌名

      Thromb Res. (in press)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation : Its correlation with development of renal failure.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono T
    • 雑誌名

      Blood 15 : 107(2)

      ページ: 528-534

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Annexin 2 and hemorrhagic disorder in vascular intimal carcinomatosis.2006

    • 著者名/発表者名
      Madoiwa S
    • 雑誌名

      Thromb Res.2006 Mar 6 ; [Epub ahead of print]

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Acute sensorineural hearing loss and vertigo in a young adult with congenital plasminogen disorder.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishida T
    • 雑誌名

      Auris Nasus Larynx.2006 Feb 22 ; [Epub ahead of print]

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Phenotype correction of hemophilia A mice with adeno-associated virus vectors carrying the B domain-deleted canine factor VIII gene.2006

    • 著者名/発表者名
      Ishiwata A
    • 雑誌名

      Thromb Res.2005 Dec 18 ; [Epub ahead of print]

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Severe secondary deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) in patients with sepsis-induced disseminated intravascular coagulation : Its correlation with development of renal failure.2006

    • 著者名/発表者名
      Ono T
    • 雑誌名

      Blood 15:107(2)

      ページ: 528-534

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Protection of plasminogen activator inhibitor-l-deficient mice from nasal allergy.2005

    • 著者名/発表者名
      Sejima T
    • 雑誌名

      J Immunol 174(12)

      ページ: 8153-8143

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Latex Immunoturbidimetric Asseay for Soluble Fibrin Complex.2005

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Clin Chem 51(1)

      ページ: 183-188

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 【遺伝子診療学 遺伝子診断の進歩と遺伝子治療の展望】遺伝子治療 -現状と展望- 血液患者に対する遺伝子治療 血友病2005

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 雑誌名

      日本臨床 63巻増刊号12

      ページ: 646-654

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 「血友病遺伝子治療 最近の進歩」 VI凝結・線溶系2005

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 雑誌名

      Annual Review 血液 2005

      ページ: 296-302

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Protection of plasminogen activator inhibitor-1-deficient mice from nasal allergy.2005

    • 著者名/発表者名
      Sejima T
    • 雑誌名

      J Immunol 174(12)

      ページ: 8135-8143

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 実績報告書 2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Latex Immunoturbidimetric Asseay for Soluble Fibrin Complex.2005

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Clin Chem. 51(1)

      ページ: 183-188

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 遺伝子治療-現状と展望-血液疾患に対する遺伝子治療血友病2005

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 雑誌名

      日本臨床 63巻増刊号12

      ページ: 646-654

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Latex Immunoturbidimetric Asseay for Soluble Fibrin Complex.2005

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Clinical Chemistry. 51(1)

      ページ: 183-188

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression profiles of fibrinolytic componebts in nasal mucosa.2004

    • 著者名/発表者名
      Sejima T
    • 雑誌名

      Histochem Cell Biol. 122(1)

      ページ: 61-73

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Sustained transgene expression by human cord blood derived CD34+ cells transduced with simian immunodeficiency virus agm TYO1-based vectors carrying the human coagulation factor VIII gene in NOD/SCID mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi J
    • 雑誌名

      J Gene Med 6(10)

      ページ: 1049-1060

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Inducation of immune tolerance by neonatal intavenous injection of human factor VIII in murine hemophilia A.2004

    • 著者名/発表者名
      Madoiwa S
    • 雑誌名

      J. Thromb. haemost 2(5)

      ページ: 754-762

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Thrombophilic dysfibrinogen Tokyo V with the amino acid substitution of □Ala327 Thr : formation of fragile but fibrinolysis-resistant fibrin clots and its relevance to arterial thromboembolism.2004

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Blood 103(8)

      ページ: 3045-3050

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] 血栓溶解のメカニズムとその異常による病態 血栓と循環2004

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 雑誌名

      特集(線溶療法) 12(2)

      ページ: 10-16

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Expression profiles of fibrinolytic components in nasal mucosa.2004

    • 著者名/発表者名
      Sejima T
    • 雑誌名

      Histochem Cell Biol. 122(1)

      ページ: 61-73

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Sustained transgene expression by human cord blood derived CD_<34>^+ cells transduced with simian immunodeficiency virus agmTYO1-based vectors carrying the human coagulation factor VIII gene in NOD/SCID mice.2004

    • 著者名/発表者名
      Kikuchi J
    • 雑誌名

      J Gene Med. 6(10)

      ページ: 1049-1060

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Induction of immune tolerance by neonatal intravenous injection of human factor VIII in murine hemophilia A.2004

    • 著者名/発表者名
      Madoiwa S
    • 雑誌名

      J.Thromb.Haemost. 2(5)

      ページ: 754-762

    • NAID

      10020605038

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要 2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Thrombophilic dysfibrinogen Tokyo V with the amino acid substitution of γAla327 Thr : formation of fragile but fibrinolysis-resistant fibrin clots and its relevance to arterial thromboembolism.2004

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Blood 103(8)

      ページ: 3045-3050

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Thrombophilic dysfibrinogen Tokyo V with the amino acid substitution of γ Ala327 Thr : formation of fragile but fibrinolysis-resistant fibrin clots and its relevance to arterial thromboembolism.2004

    • 著者名/発表者名
      Hamano A
    • 雑誌名

      Blood 103(8)

      ページ: 3045-3050

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Specific detection of human coagulation factor IX in cynomolgus macaques.2004

    • 著者名/発表者名
      Mimuro J
    • 雑誌名

      J.Thromb.Haemost. 2

      ページ: 275-280

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Expression of human coagulation factor VIII in adipocytes transduced with the simian immunodeficiency virus agmTYO1-based vector for hemophilia A gene therapy.2004

    • 著者名/発表者名
      Ogata K
    • 雑誌名

      Gene Ther. 11

      ページ: 253-259

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [図書] 血液の辞典2004

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      朝倉書店
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] 血液内科 診療マニアル2004

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 総ページ数
      11
    • 出版者
      日本医学館
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [図書] イラスト血液内科 第2版2004

    • 著者名/発表者名
      三室 淳
    • 総ページ数
      6
    • 出版者
      文光堂
    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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