| 研究課題/領域番号 |
16590965
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
血液内科学
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| 研究機関 | 東京医科大学 |
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研究代表者 |
田内 哲三 東京医科大学, 医学部, 講師 (80281377)
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| 研究分担者 |
垣見 和宏 東京大学, 医学系研究科, 助教授 (80273358)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2006
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| 研究課題ステータス |
完了 (2006年度)
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| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2006年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円)
2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
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| キーワード | テロメラーゼ / アポトーシス / 分子標的遺伝 / テロメクーゼ / 分子標的療法 / 優勢変異型hTERT / テロメスタチン / DNA damage / p38MAP Kinase / テロメア / 分子標的治療 / siRNA / G-quadruplex |
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| 研究概要 |
造血器腫瘍の新しい分子標的療法を開発し、臨床的に効果のある治療法の開発を目指す。本研究では次世代型ABLチロシンキナーゼ阻害剤(dasatinib)とimatinibとの相乗効果の分子メカニズムをDNAマイクロアレイを用いて解析した。K562細胞をdasatinibまたはimatinibと共に培養後、DNAマイクロアレイにて誘導される遺伝子群について解析したところ、大多数の遺伝子は重複して抑制されていたが、dasatinibにて特異的に発現抑制が見られた遺伝子群の中でCDK2、CDK8を同定した。CDK2、CDK8 siRNAを用いることによりdasatinibとimatinibの相乗効果にCDK2、CDK8の関与が確認された。さらにThr315はBCR-ABLのキナーゼドメインの中心部に位置しており、ATP結合部位を覆っているため、ABLキナーゼ阻害剤に対てgatekeeperと呼ばれている。T3151変異型BCR-ABLはimatinib抵抗性Ph陽性白血病の約20%に認められる変異であり、第2世代型チロシンキナーゼ阻害剤、dasatinib及びnilotinibも無効であるため、有効な治療法は確立されていない。VE-465はATP競合型のAuroraキナーゼ阻害剤であり、BCR-ABL、Jak-2、Flt-3に対しても阻害効果を有する。本研究ではVE-465のWT BCR-ABL及びT315I BCR-ABLに対する生物活性を明らかにし、Ph陽性白血病に対する有用性を検討した。VE-465はp185BCR-ABL、T315IBCR-ABL共にキナーゼ活性をIC_<50>値2-5μMにて抑制した。VE-465、imatinib併用によりK562細胞においてアポトーシス誘導の増加、Caspase-3、PARPの活性化及びAkt、c-Mycの活性低下が確認された。VE-465はin vivoにおいてもT315IBCR-ABLキナーゼ活性を阻害し、BaF3 BCR-ABL移植マウスの生存期間を延長させた。
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