ウイルスベクターと細胞移入を用いた自己免疫疾患に対する新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 16590980
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 臼井 崇 京都大学, 医学研究科, 助教 (90362483)
• 研究分担者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 助手 (70359800) ; 若月 芳雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (40220826)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: ヘルパーT細胞 / Th1 / Th2 / T-bet / STAT4 / STAT1 / IFN-gamma / レトロウイルス / 関節リウマチ / TGF-beta / 細胞移入療法 / type II collagen / 制御性T細胞 / IL-10 / TGF-β / 自己免疫疾患 / 関節リマウチ

研究概要

我々は疾患特異的に作用する新規免疫制御戦略を確立するため,疫制御性遺伝子を発現する抗原特異的CD4+ T細胞を用いた細胞移入療法の可能性についてtype IIコラーゲン誘導関節炎(CIA)モデルマウスを用いて検討している.その免疫制御性分子選択の基礎データを得るため,ウイルスベクターを用いて,T-bet,STAT1,STAT4,IL-12R-beta鎖,GATA-3等の相互作用について解析した.まず我々は,Stat4蛋白の量がTh1およびTh2細胞で大きな差があることを見出し,Th2分化のマスター遺伝子であるGATA-3がStat4の発現を抑制することを発見した.これは,Stat4発現レベルがTh1分化のベクトルの強さを制御することを示唆する点で重要な発見と考えている.次にT-bet欠損細胞を用いて実験を行い,T-betを欠損したTh細胞を厳密なTh1条件(IL-12と抗IL-4抗体存在下)で培養すると,ほぼ正常にTh1分化が起こるが抗IL-4抗体が存在しないと,またほとんどのTh細胞がTh2細胞に分化することを確認した.このことはT-betがIFN-γ産生に対する必須な因子ではないことを明確に示すと共に,T-betがIL-4あるいはそのシグナルを抑制する事がTh1細胞分化に重要である事を示している.最後にIFN-γ,IFN-γレセプター,Stat1各ノックアウトマウスを使った実験で,T-betの発現にIFN-γ-Stat1シグナルは必須ではない事も明らかにした.これらの結果はTCRから強い刺激が入りさえすれば,直接十分なT-betの発現が誘導されることを示しており,この場合にはStat4非依存的なTh1分化が起こり得る事を示した.

研究成果

• [雑誌論文] Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, Imura Y, Fujita Y, Kawabata D, Usui T, Tanaka M, Nagai S, Umehara H, Mimori T
  • 雑誌名: Autoimmunity 39 ページ: 233-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Preiss JC, Kanno Y, Yao ZJ, Bream JH, O'Shea JJ, Strober W.
  • 雑誌名: J Exp Med 203 ページ: 755-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, Imura Y, Fujita Y, Kawabata D, Usui T, Tanaka M, Nagai S, Umehara H, Mimori T.
  • 雑誌名: Autoimmunity 39(3) ページ: 233-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Preiss JC, Kanno Y, Yao ZJ, Bream JH, O'Shea JJ, Strober W.
  • 雑誌名: J Exp Med. 203(3) ページ: 755-66
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] T-bet regulates Th1 responses through essential effects on GATA-3 function rather than on IFNG gene acetylation and transcription. (2006)
  • 著者名/発表者名: Usui T, Preiss JC, Kanno Y, Yao ZJ, Bream JH, O'shea JJ, Strober W.
  • 雑誌名: J Exp Med. 203(3) ページ: 755-766
• [雑誌論文] Host factors are important in determining clinical outcomes of Helicobacter pylori infection. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Seno H, Marusawa H, Wakatsuki Y, Okazaki K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 41(1) ページ: 1-9
  • NAID: 10017328156
• [雑誌論文] Plasma ghrelin levels in healthy elderly volunteers : the levels of acylated ghrelin in elderly females correlate positively with serum IGF-I levels and bowel movement frequency and negatively with systolic blood pressure. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akamizu T, Murayama T, Teramukai S, Miura K, Bando I, Irako T, Iwakura H, Ariyasu H, Hosoda H, Tada H, Matsuyama A, Kojima S, Wada T, Wakatsuki Y, Matsubayashi K, Kawakita T, Shimizu A, Fukushima M, Yokode M, Kangawa K.
  • 雑誌名: J Endocrinol. 188(2) ページ: 333-344
• [雑誌論文] Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with the MUNC13-4 mutation : a case report. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto H, Hata D, Yamamoto K.Shirakawa R, Kumakura A, Shiota M, Yokoyama A, Matsubara H, Kobayashi M, Nishikomori R, Adachi S, Nakahata T, Kita T, Horiuchi H, Yasukawa M, Ishii E.
  • 雑誌名: Eur J Pediatr. 14 ページ: 1-5
• [雑誌論文] Immune and inflammatory reaction to Helicobacter pylori in the stomach (2005)
  • 著者名/発表者名: Wakatsuki Y.
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 63 Suppl 11 ページ: 150-155
• [雑誌論文] Th response to Helicobacter pylori differs between patients with gastric ulcer and duodenal ulcer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Seno H, Kita T, Chiba T, Wakatsuki Y.
  • 雑誌名: Scand J Gastroenterol 40(6) ページ: 641-647
• [雑誌論文] CD4+CD25+ T cells regulate colonic localization of CD4 T cells reactive to a microbial antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Yamori M, Kita T, Chiba T, Wakatsuki Y.
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis. 11(6) ページ: 541-550
• [雑誌論文] Somatic mosaicism of CIASI in a patient with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Fujisawa A, Nishikomori R, Kambe N, Nakata-Hizume M, Yoshimoto M, Ohmori K, Okafuji I, Yoshioka T, Kusunoki T, Miyachi Y, Heike T, Nakahata T.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum. 52(11) ページ: 3579-3585
• [雑誌論文] The cytosolic pattern-recognition receptor Nod2 and inflammatory granulomatous disorders. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kambe N, Nishikomori R, Kanazawa N.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 39(2) ページ: 71-80
  • NAID: 10018031497
• [雑誌論文] SPINK5 polymorphism is associated with disease severity and food allergy in children with atopic dermatitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki T, Okafuji I, Yoshioka T, Saito M, Nishikomori R, Heike T, Sugai M, Shimizu A, Nakahata T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 115(3) ページ: 636-638