APRILおよびBAFFの機能解析と自己免疫疾患発症への関与の検討

• 研究課題/領域番号: 16590984
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 塚本 浩 九州大学, 大学病院, 助手 (70304772)
• 研究分担者: 堀内 孝彦 九州大学, 大学病院, 講師 (90219212)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円); 2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
• キーワード: APRIL / BAFF / BR3 / B細胞 / 全身性エリテマトーデス / 疾患感受性遺伝子 / 遺伝子多型 / TNFファミリー

研究概要

TNFファミリーに所属する分子であるAPRILおよびBAFFはII型膜蛋白で、この2分子は高い相同性を有している。これら2分子はBCMA,TACIという2つのレセプターを共有し、これらを介してB細胞の分化や増殖に関与していると考えられている。我々はAPRILおよびBAFFの機能解析と自己免疫疾患発症への関与を検討することを研究目的とした。まずAPRILのG67R、N96Sという2つの遺伝子多型を同定し、SLE148名、健常人146名を対象にアレル頻度を比較したところ67Gのアレル頻度がSLEで有意に上昇していた(p=0.0302)。つぎに可溶型APRIL、BAFFをELISAにより測定する系を確立し、可溶型APRILの血中濃度がSLE患者では健常人に比較し、有意に上昇していることを初めて明らかにした。BAFFに関しては特異的レセプターBR3の遺伝子解析を行い、BAFF結合領域であるCystein-rich domain内に新しい遺伝子多型Pro21Arg(P21R)を同定した。膜型BAFFを介した内向きシグナルの解析を行うため、遺伝子工学的にFurin転換酵素認識部位を変異させることにより、Furin転換酵素で切断されない膜型BAFFを作成した。本研究によりSLEにおける新たな疾患感受性遺伝子としてAPRIL遺伝子が同定された。SLE患者において血清APRILおよびBAFFが上昇していることを明らかにし、B細胞刺激を介してSLEの病態形成に関与している可能性が示唆された。BR3における新たな遺伝子多型の同定や膜型BAFFの作成により自己免疫疾患におけるBAFFの役割の解析が可能になった。APRILおよびBAFFが今後自己免疫疾患の特異的治療を行う際のターゲットになる可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] A Phase I-II trial of autologous peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of refractory autoimmune disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 65 ページ: 508-514
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Phase I-II trial of autologous peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of refractory autoimmune disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T, Miyamoto T, Aoki K, Takase K, Henzan H, Himeji D, Koyama T, Miyake K, Inoue Y, Nakashima H, Otsuka T, Tanaka Y, Nagasawa K, Harada M
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 65 ページ: 508-514
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Raised serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 64 ページ: 1065-7
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular analysis of a novel hereditary C3 deficiency with systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokubo H et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 330 ページ: 298-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Infliximab induces potent anti-inflammatory responses by outside-to-inside signals through transmembrane TNF-alpha (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Hatta N, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 376-92
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of interleukin-21 receptor on peripheral B lymphocytes in systemic lupus erythematosus (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Kimoto Y, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 609-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of MBL gene polymorphisms with major bacterial infection in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous PBSCT (2005)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Gondo H, Miyagawa H et al.
  • 雑誌名: Genes Immun 6 ページ: 162-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Elevated serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, Himeji D, Otsuka J, Miyagawa H, Harada M, Horiushi T
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 64 ページ: 1065-1067
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular Analysis of A Novel Hereditary C3 Deficiency with Systemic Lupus Erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokuba H, Nagae S, Nishizaka H, Sawabe T, Harashima S, Himeji D, Koyama T, Otsuka J, Mitoma H, Kimoto Y, Hashimura C, Kitano E, Kitamura H, Furue H, Harada M
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 330 ページ: 298-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Infliximab induces potent anti-inflammatory responses by outside-to-inside signals through transmembrane TNF-alpha. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Hatta N, Tsukamoto H, Harashima S, Kikuchi Y, Otsuka J, Okamura S, Fujita S, Harada M
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 376-392
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Decreased expression of interleukin-21 receptor on peripheral B lymphocytes in systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Kimoto Y, Tsukamoto H, Uchino A, Tamimoto Y, Miyagi Y, Harada M
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 609-615
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of MBL gene polymorphisms with major bacterial infection in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous PBSCT. (2005)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Gondo H, Miyagawa H, Otsuka J, Inaba S, Nagafuji K, Takase K, Tsukamoto H, Koyama T, Mitoma H, Tamimoto Y, Miyagi Y, Tahira T, Hayashi K, Hashimura C, Okamura S, Harada M
  • 雑誌名: Genes Immun 6 ページ: 162-166
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Raised serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 64 ページ: 1065-1067
• [雑誌論文] Molecular analysis of a novel hereditary C3 deficiency with systemic lupus erythematosus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokuba H et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 330 ページ: 298-304
• [雑誌論文] Infliximab induces potent anti-inflammatory responses by outside-to-inside signals through transmembrane TNF-alpha (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Hatta N, Tsukamoto H, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 128 ページ: 376-392
• [雑誌論文] Decreased expression of interleukin-21 receptor on peripheral B lymphocytes in systemic lupus erythematosus (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Kimoto Y, Tsukamoto H, et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 609-615
• [雑誌論文] Association of MBL gene polymorphisms with major bacterial infection in patients treated with high-dose chemotherapy and autologous PBSCT (2005)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Gondo H, Miyagawa H, et al.
  • 雑誌名: Genes Immun 6 ページ: 162-166
• [雑誌論文] Novel mutations in TNFRSF1A in patients with typical tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome and with systemic lupus erythematosus in Japanese. (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Tsukamoto H, Mitoma H, Miyagawa H, Tamimoto Y, Yoshizawa S, Harada M, Hayashi K, Hashimura C, Oribe M, Okamura S
  • 雑誌名: Int J Mol Med 14 ページ: 813-818
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of a four-amino acid residue insertion polymorphism of the HS1 gene with systemic lupus erythematosus : molecular and functional analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka J, Horiuchi T, Yoshizawa S, Tsukamoto H, Sawabe T, Kikuchi Y, Himeji D, Koyama T, Mitoma H, Watanabe T, Harada M
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 871-881
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel mutations in TNFRSF1A in patients with typical tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome and with systemic lupus erythematosus in Japanese (2004)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi T, Tsukamoto H, Mitoma H et al.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 14 ページ: 813-818
• [雑誌論文] Association of a four-amino acid residue insertion polymorphism of the HS1 gene with systemic lupus erythematosus : molecular and functional analysis (2004)
  • 著者名/発表者名: Otsuka J, Horiuchi T, Yoshizawa S, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 50 ページ: 871-881
• [雑誌論文] Binding activities of infliximab and etanercept to transmembrane tumor necrosis factor-alpha (2004)
  • 著者名/発表者名: Mitoma H, Horiuchi T, Tsukamoto H et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 126 ページ: 934-935
• [雑誌論文] A Phase I-II trial of autologous peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of refractory autoimmune disease
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Nagafuji K, Horiuchi T, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis (印刷中)
• [雑誌論文] Elevated serum APRIL levels in patients with systemic lupus erythematosus.
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Tsukamoto H, Miyagi Y, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis (in press)
• [雑誌論文] Molecular analysis of a novel hereditary C3 deficiency with systemic lupus erythematosus.
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto H, Horiuchi T, Kokuba H et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun (in press)