ES細胞から分化誘導した遺伝子改変樹状細胞による免疫制御法の開発

• 研究課題/領域番号: 16590988
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 千住 覚 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (50274709)
• 研究分担者: 西村 泰治 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (10156119) ; 入江 厚 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30250343) ; 中面 哲也 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30343354)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: ES細胞 / 樹状細胞 / 免疫制御 / 自己免疫疾患 / 抗腫瘍免疫 / ケモカイン / 主要組織適合抗原 / 胚性幹細胞 / 免疫応答 / 免疫寛容 / 再生医療 / 臓器移植 / MHC / 遺伝子導入 / 実験的自己免疫性脳脊髄炎 / 免疫制御性T細胞 / T細胞

研究概要

我々は、以前の研究により、マウスのES細胞から樹状細胞(ES-DC)への分化を誘導する方法を開発し、さらに、ES細胞段階で遺伝子導入を行ったものから樹状細胞を分化させることにより、遺伝子改変樹状細胞を作製する技術を開発している。当該研究期間には、これらの技術の将来の実用化を目指し、以下のような研究を行なった。
ES-DCによる抗腫瘍免疫療法についての研究
遺伝子改変により抗原とケモカインを同時に発現するES-DCを用いることにより、マウスモデルにおいて抗腫瘍免疫を強力に誘導できることを見いだした。また、腫瘍抗原を発現するマウスES-DCをマウス個体に投与することによる抗腫瘍免疫療法が、ES-DCとマウス個体の間で遺伝的背景が異なっていても、MHCが一部共通であれば有効であることを明らかにした。
ES-DCによる抗原特異的免疫抑制法についての研究
遺伝子改変によりミエリン鞘抗原(MOG)と免疫抑制分子(PD-L1あるいはTRAIL)を同時に発現するES-DCを用いることにより、実験的自己免疫性脳脊髄炎の発症予防と治療ができることを見いだした。さらに、TRAILを発現するES-DCによる疾患抑制効果に制御性T細胞が関与していることを見出した。
免疫霊長類ES細胞からの遺伝子改変樹状分化誘導法の開発
マウスのシステムにおいて開発しているES-DCを用いた免疫制御法を将来的に臨床応用するためには、ヒトのES細胞から樹状細胞を分化誘導する方法を開発することが必要となる。そこで、ヒトES細胞と類似した性質を有するカニクイザルのES細胞から樹状細胞を分化誘導する方法を開発した。さらに、マウスおよびカニクイザルのES細胞を用いた研究実績に基づき、熊本大学および文部科学省の倫理委員会へヒトのES細胞使用の申請を行い、承認された。平成18年2月よりヒトES細胞からの樹状細胞分化誘導法の研究に着手した。

研究成果

• [雑誌論文] Embryonic stem cell-derived dendritic cells expressing Glypican-3, a recently identified oncofetal antigen, induce protective immunity against highly metastatic mouse melanoma, B16-F10. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motomura.Y.et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 ページ: 2414-2422
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Embryonic stem cell-derived dendritic cells expressing Glypican-3, a recently identified oncofetal antigen, induce protective immunity against highly metastatic mouse melanoma, B16-F10. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., Senju, S., Nakatsura, T., Matsuyoshi, H., Hirata, S., Monji, M., Komori, H., Fukuma, D., Baba, H., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 ページ: 2414-2422
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Embryonic stem cell-derived dendritic cells expressing Glypican-3, a recently identified oncofetal antigen, induce protective immunity against highly metastatic mouse melanoma, B16-F10. (2006)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y. et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 66 ページ: 2414-2422
• [雑誌論文] Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing MOG peptide along with TRAIL or PD-LI. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirata, S. et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 1888-1897
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Cancer prevention with semi-allogeneic ES cell-derived dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuma, D. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 335 ページ: 5-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] DNA vaccination of HSP105 leads to tumor rejection of colorectal cancer and melanoma in mice through activation of both CD4^+T cells and CD8^+T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 695-705
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effect of a-galactosylceramide-loaded dendritic cells genetically engineered to express SLC/CCL21 along with tumor antigen against peritoneally disseminated tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuyoshi, H. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 889-896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Direct recognition and lysis of leukemia cells by WT1-specific CD4^+T lymphocytes in an HLA class II-restricted manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Guo, Y.et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1415-1418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 樹状細胞の移入による免疫抑制療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 臨床免疫 43(5) ページ: 603-607
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗原提示細胞をターゲットとした免疫抑制法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 分子リウマチ 2(1) ページ: 47-54
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] HLA不適合と拒絶反応 (2005)
  • 著者名/発表者名: 松吉秀武, 千住 覚, 門司幹男, 西村泰治
  • 雑誌名: 臨床免疫学(上) 63(4) ページ: 621-631
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing MOG peptide along with TRAIL or PD-L1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirata, S., Senju, S., Matsuyoshi, H., Fukuma, D., Uemura, Y., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1888-1897
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cancer prevention with semi-allogeneic ES cell-derived dendritic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuma, D., Matsuyoshi, H., Hirata, S., Kurisaki, A., Yoshitake, Y., Sinohara, M., Nishimura, Y., Senju, S.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 335 ページ: 5-13
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] DNA vaccination of HSP105 leads to tumor rejection of colorectal cancer and melanoma in mice through activation of both CD4^+T cells and CD8^+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M.^*, Nakatsura, T.^*, Senju, S., Monji, M., Hosaka, S., Komori, H., Yoshitake, Y., Motomura, Y., Yokomine, K., Minohara, M., Kubo, T., Ishihara, K., Hatayama, T., Ogawa, M., Nishimura, Y.(^*equal contribution)
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 695-705
  • NAID: 10017091223
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Therapeutic effect of a-galactosylceramide-loaded dendritic cells genetically engineered to express SLC/CCL21 along with tumor antigen against peritoneally disseminated tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuyoshi, H., Hirata, S., Yoshitake, Y., Motomura, Y., Fukuma, D., Kurisaki, A., Nakatsura, T., Nishimura, Y., Senju, S.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 889-896
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Direct recognition and lysis of leukemia cells by WT1-specific CD4^+T lymphocytes in an HLA class II-restricted manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Guo, Y., Niiya, H., Azuma, T., Uchida, N., Yakushijin Y., Sakai, I., Hato, T., Takahashi, M., Senju, S., Nishimura, Y., Yasukawa M.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1415-1418
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing MOG peptide along with TRAIL or PD-L1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirata, S. et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1888-1897
• [雑誌論文] Anti-cancer immunotherapy with semi-allogeneic embryonic stem cell-derived dendritic cells genetically engineered to express a model tumor antigen. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukuma, D. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 335 ページ: 5-13
• [雑誌論文] DNA vaccination of HSP105 leads to tumor rejection of colorectal cancer and melanoma in mice through activation of both CD4^+ and CD8^+ T cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, M. et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 695-705
• [雑誌論文] Direct recognition and lysis of leukemia cells by WT1-specific CD4^+ T lymphocytes in an HLA class II-restricted manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Guo, Y.et al.
  • 雑誌名: Blood 106 ページ: 1415-1418
• [雑誌論文] 樹状細胞の移入による免疫抑制療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 臨床免疫 43(5) ページ: 603-607
• [雑誌論文] 抗原提示細胞をターゲットとした免疫抑制法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 分子リウマチ 2(1) ページ: 47-54
• [雑誌論文] Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis by transfer of EScell-derived dendritic cells expressing MOG peptide along with TRAIL or PD-1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirata, S.et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 1888-1897
• [雑誌論文] 抗原提示細胞をターゲットとした免疫抑制療法 (2005)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 分子リウマチ 2・1 ページ: 47-54
• [雑誌論文] Mouse homologue of a nobel human oncofetal antigen, Glypican-3, evokes T cell-mediated tumor rejection without autoimmune reactions in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res 10 ページ: 8630-8640
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of glypican-3 as a novel tumor marker for melanoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res 10 ページ: 6612-6621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Proliferation potential-related protein, an ideal esophageal cancer antigen for immnotherapy, identified using complementary DNA microarray analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake, Y. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 10 ページ: 6437-6448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel human cancer/testis antigen, KM-HN-1, recognized by cellular and humoral immune responses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Monji, M. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 10 ページ: 6047-6057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Detection of the novel autoantibody (anti-UACA antibody) in patients with Graves disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohkura, T. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 321 ページ: 432-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗原とケモカインを共発現させたES細胞由来の樹状細胞を用いた抗腫瘍免疫療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松吉秀武, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 臨床免疫 42(1) ページ: 110-114
  • NAID: 80016807917
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] ES細胞由来の樹状細胞による免疫制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松吉秀武, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 感染、炎症、免疫-連載 : ビジュアルデビュー 34(2) ページ: 32-39
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 抗原提示細胞をターゲットとした免疫抑制法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: Mebio 21(10) ページ: 33-41
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mouse homologue of a novel human oncofetal antigen, Glypican-3, evokes T cell-mediated tumor rejection without autoimmune reactions in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T., Komori, H., Kubo, T., Yoshitake, Y., Senju, S., Katagiri, T., Furukawa, Y., Oagawa, M., Nakamura, Y., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res 10 ページ: 8630-8640
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of glypican-3 as a novel tumor marker for melanoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T., Kageshita, T., Ito, S., Wakamatsu, K., Monji, M., Ikuta, Y., Senju, S., Ono, T., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6612-6621
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Proliferation potential-related protein, an ideal esophageal cancer antigen for immnotherapy, identified using complementary DNA microarray analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake, Y., Nakatsura, T., Monji, M., Senju, S., Matsuyoshi, H., Tsukamoto, H., Hosaka, S., Komori, H., Fukuma, D., Ikuta, Y., Katagiri, T., Furukawa, Y., Ito, H., Shinohara, M., Nakamura, Y., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6437-6448
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of a novel human cancer/testis antigen, KM-HN-1, recognized by cellular and humeral immune responses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Monji, M., Nakatsura, T., Senju, S., Yoshitake, Y., Sawatsubashi, M., Shinohara, M., Kageshita, T., Ono, T., Inokuchi, A., Nishimura, Y.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6047-6057
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Detection of the novel autoantibody (anti-UACA antibody) in patients with Graves disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohkura, T., Taniguchi, S., Yamada, K., Nishio, N., Okamura, T., Yoshida, A., Kamijou, K., Fukata, S., Kuma, K., Inoue, Y., Hisatome, I., Senju, S., Nishimura Y., Shigemasa, C.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 321 ページ: 432-440
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mouse homologue of a novel human oncofetal antigen, Glypican-3, evokes T cell-mediated tumor rejection without autoimmune reactions in mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T.et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 8630-8640
• [雑誌論文] Identification of glypican-3 as a novel tumor marker for melanoma. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatsura, T.et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6612-6621
• [雑誌論文] Proliferation potential-related protein, an ideal esophageal cancer antigen forimmnotherapy, identified using complementary DNA microarray analysis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yoshitake, Y.et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6437-6448
• [雑誌論文] Identification of a novel human cancer/testis antigen, KM-HN-1, recognized by cellular and humoral immune responses. (2004)
  • 著者名/発表者名: Monji, M.et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 10 ページ: 6047-6057
• [雑誌論文] Detection of the novel autoantibody (anti-UACA antibody) in patients with Graves disease. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ohkura, T.et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Comm. 321 ページ: 432-440
• [雑誌論文] Enhanced priming of antigen-specific CTL in vivo by transfer of ES cell-derived dendritic cells expressing chemokine along with antigenic protein ; application to anti-tumor vaccination. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyoshi, H.et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 172 ページ: 776-786
• [雑誌論文] ES細胞由来の樹状細胞による免疫制御 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松吉秀武, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 感染、炎症、免疫-連載:ビジュアルデビュー 34・2 ページ: 32-39
• [雑誌論文] 抗原とケモカインを共発現させたES細胞由来の樹状細胞を用いた抗腫瘍免疫療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 松吉秀武, 千住 覚, 西村泰治
  • 雑誌名: 臨床免疫 42・1 ページ: 110-114
  • NAID: 80016807917
• [雑誌論文] 抗原提示細胞をターゲットとした免疫抑制法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 平田真哉, 千住覚, 西村泰治
  • 雑誌名: Mebio 21・10 ページ: 33-41
• [産業財産権] 霊長類動胚性幹細胞から樹状細胞の製造方法 (2004)
  • 発明者名: 千住覚, 西村泰治
  • 権利者名: 千住覚, 田辺製薬株式会社
  • 産業財産権番号: 2004-249062
  • 出願年月日: 2004-08-27
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [産業財産権] 霊長類動物胚性幹細胞から樹状細胞の製造方法 (2004)
  • 発明者名: 千住 覚, 西村 泰治
  • 権利者名: 千住 覚, 田辺製薬株式会社
  • 出願年月日: 2004-08-27