先天性ケトン体代謝異常症の分子病態-原因遺伝子群の基礎的検討を中心に-

• 研究課題/領域番号: 16591019
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 深尾 敏幸 岐阜大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (70260578)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
• キーワード: チオラーゼ / CoA transferase / 先天性代謝異常症 / ケトン体代謝 / メチレーション / Alu配列 / "mild" mutation / 3次構造 / nonsense-mediated RNA decay / T2 / SCOT / β-ケトチオラーゼ欠損症 / サクシニル-CoA:3-ケト酸CoAトランスフェラーゼ欠損症 / 遺伝子発現 / ノックアウトマウス / 3-ハイドロキシ酪酸脱水素酵素

研究概要

Succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase(SCOT)欠損症において"mild"mutation型(一方のアリールに残存活性をもつ)の患者ではpermanent ketosisをきたさないことを明らかにし、またT2欠損症の"mild"mutation型ではtiglyl-CoAを用いたカップリングアッセイでは正常と誤って診断されてきた可能性につき報告した。SCOT遺伝子のプロモーターの肝臓特異的発現抑制機構の解明のため、ヒト肝臓由来細胞およびHeLa細胞、マウスでは実際の肝臓、心臓のSCOT遺伝子プロモーター領域のCpG islandsのメチル化の状況を調べたところSCOT遺伝子の発現していない肝臓由来細胞や肝臓においても、HeLa細胞や心臓と同様にメチル化がほとんど起きていないことが明らかになった。またSCOT欠損症患者で、エクソン6の最後の1塩基のG>A置換による2エクソンスキップ(エクソン6、7スキップ)がどのような機序で生じるのかについて核のheteronuclear RNAの解析を行い、多くのtranscriptsはエクソン6単独スキップであるが、細胞質でNonsense mediated RNA decayのためこのエクソン6単独スキップRNAは少なくなり、ほとんど核では検出されない2エクソンスキップのmRNAが優位になっていることが明らかとなった。チオラーゼ欠損症においてはヒト細胞質チオラーゼの3次構造決定をフィンランドの共同研究者とともに行った。これによりチオラーゼ反応のメカニズムをかなり詳細に明らかにすることができた。またチオラーゼ欠損症においてエクソン2-4を含む遺伝子欠失がAlu配列間で生じていることも明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Regulation of the Atm promoter in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gueven N
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 45 ページ: 61-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the Atm promoter in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gueven N, Fukao T, Luff J, Paterson C, Kay G, Kondo N, Lavin MF.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer. 45(1) ページ: 61-71
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of the Atm promoter in vivo. (2006)
  • 著者名/発表者名: Gueven N, Fukao T, Luff J, Paterson C, Kay G, Kondo N, Lavin MF.
  • 雑誌名: Genes Chromosomes Cancer 45 ページ: 61-71
• [雑誌論文] High resolution crystal structures of human cytosolic thiolase (CT). A comparison of the active sites of human CT, bacterial thiolase, and bacterial KAS I (2005)
  • 著者名/発表者名: Kursula P
  • 雑誌名: J Mol Biol 347 ページ: 189-201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two novel mutations in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Mrazova L
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 28 ページ: 235-236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Questionnaire-based study on the relationship between pet-keeping and allergic diseases in young children in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 521-526
  • NAID: 10016880688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Characterization of T-cell clones specific to ovomucoid from patients with egg-white allergy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M
  • 雑誌名: J Investig Allergol Clin Immunol 15 ページ: 107-111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A common variable immunodeficient patient who developed acute disseminated encephalomyelitis followed by the Lennox-Gastaut syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M
  • 雑誌名: Pediatr Allergy Immunol. 16 ページ: 357-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] IL-12B promotor polymorphism associated with asthma and IL-12B transcriptional activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi K.
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 345-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A novel single-nucleotide substitution, Glu 4 Lys, in the leukotriene C4 synthase gene associated with allergic diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 827-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Leaky phenotype of X-linked agammaglobulinaemia in a Japanese family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 140 ページ: 520-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Mutational and structural analysis of Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato T
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 395-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] High resolution crystal structures of human cytosolic thiolase (CT). A comparison of the active sites of human CT, bacterial thiolase, and bacterial KAS I. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kursula P, Sikkila H, Fukao T, Kondo N, Wierenga RK
  • 雑誌名: J Mol Biol. 347 ページ: 189-201
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Characterization of T-cell clones specific to ovomucoid from patients with egg-white allergy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Suzuki K, Inoue R, Sakaguchi H, Matsukuma E, Kato Z, Kaneko H, Fukao T, Kondo N
  • 雑誌名: J Investig Allergol Clin Immunol. 15 ページ: 107-111
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A common variable immunodeficient patient who developed acute disseminated encephalomyelitis followed by the Lennox-Gastaut syndrome. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Fukao T, Teramoto T, Takahashi Y, Okamoto H, Kondo N
  • 雑誌名: Pediatr Allergy Immunol. 16 ページ: 357-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Leaky phenotype of X-linked agammaglobulinaemia in a Japanese family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kawamoto N, Asano T, Mabuchi Y, Horikoshi H, Teramoto T, Matsui E, Kondo M, Fukao T, Kasahara K, Kondo N.
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 140 ページ: 520-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two novel mutations in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Mrazova L, Fukao T, Halovd K, Gregova E, Kohut V, Pribyl D, Chrastina P, Kondo N, Pospisilova E.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis. 28 ページ: 235-236
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] IL-12B promotor polymorphism associated with asthma and IL-12B transcriptional activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Kasahara K, Kondo N.
  • 雑誌名: Allergol Int 54 ページ: 345-349
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Mutational and structural analysis of Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kato Z, Kuratsubo I, Tanaka N, Ishigami T, Kajihara J, Sukegawa-Hayasaka K, Orii K, Isogai K, Fukao T, Shimozawa N, Orii T, Kondo N, Suzuki Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 395-402
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A novel single-nucleotide substitution, Glu 4 Lys, in the leukotriene C4 synthase gene associated with allergic diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Inoue R, Teramoto T, Shinoda S, Fukutomi O, Aoki M, Kasahara K, Kondo N.
  • 雑誌名: Int J Mol Med. 16 ページ: 827-831
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Questionnaire-based study on the relationship between pet-keeping and allergic diseases in young children in Japan. (2005)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Fukutomi O, Hirayama K, Teramoto T, Kaneko H, Kondo M, Matsui E, Kondo N.
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 521-526
  • NAID: 10016880688
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] High resolution crystal structures of human cytosolic thiolase (CT). A comparison of the active sites of human CT, bacterial thiolase, and bacterial KASI (2005)
  • 著者名/発表者名: Kursula P, Sikkila H, Fukao T, Kondo N, Wierenga RK
  • 雑誌名: J Mol Biol 347 ページ: 189-201
• [雑誌論文] Two novel mutations in mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (2005)
  • 著者名/発表者名: Mrazova L, Fukao T, Halovd K, Gregova E, Kohut V, Pribyl D, Chrastina P, Kondo N, Pospisilova E
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 28 ページ: 235-236
• [雑誌論文] Characterization of T-cell clones specific to ovomucoid from patients with egg-white allergy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kondo M, Suzuki K, Inoue R, Sakaguchi H, Matsukuma E, Kato Z, Kaneko H, Fukao T, Kondo N
  • 雑誌名: J Investig Allergol Clin Immunol 15 ページ: 107-111
• [雑誌論文] IL-12B promotor polymorphism associated with asthma and IL-12B transcriptional activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tatebayashi K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Kasahara K, Kondo N.
  • 雑誌名: Allergol International 54 ページ: 345-349
• [雑誌論文] A novel single-nucleotide substitution, Glu 4 Lys, in the leukotriene C4 synthase gene associated with allergic diseases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Matsui E, Kaneko H, Fukao T, Inoue R, Teramoto T, Shinoda S, Fukutomi O, Aoki M, Kasahara K. Kbndo N.
  • 雑誌名: Int J Mol Med 16 ページ: 827-831
• [雑誌論文] Leaky phenotype of X-linked agammaglobulinaemia in a Japanese family. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Kawamoto N, Asano T, Mabuchi Y, Horikoshi H, Teramoto T, Matsui E, Kondo M, Fukao T, Kasahara K, Kondo N
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol. 140 ページ: 520-523
• [雑誌論文] Mutational and structural analysis of Japanese patients with mucopolysaccharidosis type II. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Kato Z, Kuratsubo I, Tanaka N, Ishigami T, Kajihar J, Sukegawa-Hayasaka K, Orii K, Isogai K, Fukao T, Shimozawa N, Orii T, Kondo N, Suzuki Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 395-402
• [雑誌論文] Patients homozygous for the T435N mutation of succinyl-CoA : 3-ketoacid CoA transferase (SCOT) do not show permanent ketosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 858-863
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Succinyl-CoA : 3-keto acid transferase (SCOT) deficiency in a new patient homozygous for an R217X mutation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Longo N
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 27 ページ: 691-692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (T2) deficiency : T2-deficient patients with メ mild モ mutation(s) were previously misinterpreted as normal by the coupled assay with tiglyl-CoA (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang G-X
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 60-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relatively common mutations of the Bloom syndrome gene in the Japanese population (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H
  • 雑誌名: Int J Mol Med 14 ページ: 439-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of somatic and germ-line mosaicism for a keratin 5 mutation in epidermolysis bullosa simplex in a family of which the proband was previously regarded as a sporadic case. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Watanabe M
  • 雑誌名: Clin Genet 66 ページ: 236-238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] RNA editing of interleukin-12 receptor beta2, 2451 C-to-U (Ala 604 Val) conversion, associated with atopy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kondo N
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 34 ページ: 363-368
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular analysis of B-cell differentiation in selective or partial IgA deficiency. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asano T
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 284-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the BLM gene in ATM-null DT40 cells does not exacerbate either phenotype (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 1498-1506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Pathways and control of ketone body metabolism : on the fringe of lipid biochemistry. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acid 70 ページ: 77-85
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Patients homozygous for the T435N mutation of succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase (SCOT) do not show permanent ketosis. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Shintaku H, Kusubae R, Zhang X-Q, Nakamura K, Kondo M, Kondo N.
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 858-863
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (T2) deficiency : T2-deficient patients with メ mild モ mutation(s) were previously misinterpreted as normal by the coupled assay with tiglyl-CoA. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang G-X, Fukao T, Rolland M-O, Zabot M-T, Renom G, Touma E, Kondo M, Matsuo N, Kondo N
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 60-64
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Disruption of the BLM gene in ATM-null DT40 cells does not exacerbate either phenotype. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Chen P, Ren J, Kaneko H, Zhang GX, Kondo M, Yamamoto K, Furuichi Y, Takeda S, Kondo N, Lavin MF
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 1498-1506
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Molecular analysis of B-cell differentiation in selective or partial IgA deficiency. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asano T, Kaneko H, Terada T, Kasahara Y, Fukao T, Kasahara K, Kondo N
  • 雑誌名: Clin Exp Immunol 136 ページ: 284-290
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] RNA editing of interleukin-12 receptor beta2, 2451 C-to-U (Ala 604 Val) conversion, associated with atopy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kondo N, Matsui E, Kaneko H, Aoki M, Kato Z, Fukao T, Kasahara K, Morimoto N
  • 雑誌名: Clin Exp Allergy 34(3) ページ: 363-368
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of somatic and germ-line mosaicism for a keratin 5 mutation in epidermolysis bullosa simplex in a family of which the proband was previously regarded as a sporadic case. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Watanabe M, Fukao T, Matsui E, Kaneko H, Inoue R, Kawamoto N, Kasahara K, Nagai M, Ichiki Y, Kitajima Y, Kondo N
  • 雑誌名: Clin Genet 66 ページ: 236-238
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relatively common mutations of the Bloom syndrome gene in the Japanese population. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kaneko H, Isogai K, Fukao T, Matsui E, Kasahara K, Yachie A, Seki H, Koizumi S, Arai M, Utunomiya J, Miki Y, Kondo N
  • 雑誌名: Int J Mol Med 14 ページ: 439-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Succinyl-CoA:3-keto acid transferase (SCOT) deficiency in a new patient homozygous for an R217X mutation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Longo N, Fukao T, Singh R, Pasquali M, Barrios RG, Kondo N, Gibson KM
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 27 ページ: 691-692
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The mitochondrial acetoacetyl- CoA thiolase (T2) deficiency : T2-deficient patients with "mild" mutation(s) were previously misinterpreted as normal by the coupled assay with tiglyl-CoA (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang G-X, Fukao T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 60-64
• [雑誌論文] Disruption of the BLM gene in ATM-null DT40 cells does not exacerbate either phenotyne. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 1498-1506
• [雑誌論文] Pathways and control of ketone body metabolism : on the fringe of lipid biochemisitry. (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, Lopaschuk GD, Mitchell GA
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acid 70 ページ: 243-251
• [雑誌論文] Patients homozygous for the T435N mutation of succinyl-CoA:3-keto acid CoA transferase (SCOT) do not show permanent ketosis (2004)
  • 著者名/発表者名: Fukao T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Res 56 ページ: 858-863
• [雑誌論文] Identification of somatic and germ-line mosaicism for a keratin 5 mutation in epidermolysis bullosa simplex in a family of which the proband was previously regarded as a sporadic case. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagao-Watanabe M, Fukao T, et al.
  • 雑誌名: Clin Genet 66 ページ: 236-238
• [雑誌論文] Succinyl-CoA:3-keto acid transferase (SCOT) deficiency in a new patient homozygous for an R217X mutation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Longo N, Fukao T, et al.
  • 雑誌名: J Inherit Metab Dis 27 ページ: 691-692
• [雑誌論文] Aberrant peroxisome morphology in peroxisomal beta-oxidation enzyme deficiencies.
  • 著者名/発表者名: Funato M, Shimozawa N, Nagase T, Takemoto Y, Suzuki Y, Imamura Y, Matsumoto T, Tsukamoto T, Kojidani T, Osumi T, Fukao T, Kondo N.
  • 雑誌名: Brain Dev. (In press)
  • NAID: 10020330709
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より