アトピー性皮膚炎の難治化機序の解析と遺伝子療法の開発に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16591089
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 横関 博雄 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90210608)
• 研究分担者: 佐藤 貴浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教授 (30235361)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 500千円 (直接経費: 500千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: アトピー性皮膚炎 / 第3相反応 / 遺伝子療法 / STAT6 / Th2cytokine / 好酸球 / 肥満細胞 / 好塩基球 / Th2 cytokine / おとり型核酸医薬 / 核酸医薬療法 / 遺伝子治療 / IgE / 遅発型反応

研究概要

共同研者である烏山教授の樹立したハプテン(TNP)特異的IgEの遺伝子を導入したマウスにおける第3相反応の機序を解析した。最近、TNP-IgEトランスジェニック(Tg)マウスでは、惹起後3〜7日後に慢性アレルギー性皮膚炎症反応(以下第3相反応)を生じることが報告されている。この反応は、好酸球などの強い細胞浸潤と表皮肥厚が観察され、アトピー性皮膚炎のモデルマウスとして知られている。我々はTNP-IgE-Tgマウスで恒常的にMDC(Macrophage-derived chemokine)が惹起する前に皮膚組織中、血清中で高いことを見出し、TNP-IgE-TgマウスでのMDCの産生機構と生物学的意義を検討した。血中、組織中におけるMDC値の上昇はTNP-IgE-Tgマウスだけでなく、BALB/cマウスにTNP-IgEを静注することでも誘導することができ、この反応はFcR〓(-/-)マウスではみられないことからFc〓RIを介した反応と考えられた。MDCの産生細胞を検討したところ、マウスより採取した骨髄細胞はmonomeric TNP-IgE添加によりin vitroでMDCを産生した。さらに骨髄細胞から誘導した好塩基球様細胞を用いて同様の実験を行ったところ顕著なMDC産生が確認された。このmonomeric IgE誘導性MDC産生はFcR〓(-/-)マウス由来の好塩基球様細胞ではみられず、またOVA特異的IgG添加にても誘導されなかった。一方、骨髄由来の肥満細胞はIgE添加によりMDCを産生したがその産生量は好塩基球様細胞に比して極めて少なかった。最後にTNP-IgE-Tgマウスに誘導される第3相反応におけるMDCの役割を解析するため、惹起誘導前に抗MDC中和抗体をin vivoで投与することによってIgE依存性の第3相反応の変化を観察したところ著明な耳介腫脹の減弱がみられた。以上のことから、高IgE血症は好塩基球から抗原非存在下においてMDC産生を誘導させ、慢性アレルギー性皮膚炎の誘導に関与していることが明らかになった。将来的にMDCを標的とした治療法の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of galectin-9 and eotaxin-3 synthesis in epidermal keratinocytes : possible involvement of galectin-9 in dermal eosinophilia of Th1-polarized skin inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Igawa K, Satoh T, Hirashima M, Yokozeki H
  • 雑誌名: Allergy Dec;61(12) ページ: 1385-1391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] STAT-6-mediated control of P-selectin by substance P and interleukin-4 in human dermal endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Satoh T, Nishioka K, Yokozeki H
  • 雑誌名: Am J Pathol. 169(2) ページ: 697-707
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 plays an essential role in chronic allergic inflammation of the skin via CRTH2 receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Moroi R et al.
  • 雑誌名: J Immunol. 15;177(4) ページ: 2621-2629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Japanese cedar pollen as an exacerbation factor in atopic dermatitis : results of atopy patch testing and histological examination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokozeki H, Takayama K, Katayama I, Nishioka K
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 86(2) ページ: 148-151
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Reduction of human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) proviral loads in rats orally infected with HTLV-1 by reimmunization with HTLV-1-infected cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komori K et al.
  • 雑誌名: J Virol. 80(15) ページ: 7375-7381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Preventive effects of various types of footwear and cleaning methods on dermatophyte adhesion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K et al.
  • 雑誌名: J Dermatol. 33(8) ページ: 528-536
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of galectin-9 and eotaxin-3 synthesis in epidermal keratinocytes : possible involvement of galectin-9 in dermal eosinophilia of Th1-polarized skin inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Igawa K, Satoh T, Hirashima M, Yokozeki H
  • 雑誌名: Allergy 61(12) ページ: 1385-1391
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 plays an essential role in chronic allergic inflammation of the skin via CRTH2 receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Moroi R, Aritake K, Urade Y, Kanai Y, Sumi K, Yokozeki H, Hirai H, Nagata K, Hata T, Utsuyama M, Hirokawa K, Sugamura K, Nishioka K, Nakamura M
  • 雑誌名: J Immunol. 15;177(4) ページ: 2621-2629
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Reduction of human T-cell leukemia virus type 1(HTLV-1) proviral loads in rats orally infected with HTLV-1 by reimmunization with HTLV-1-infected cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komori K, Hasegawa A, Kurihara K, Honda T, Yokozeki H, Masuda T, Kannagi M
  • 雑誌名: J Virol. 80(15) ページ: 7375-7381
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Preventive effects of various types of footwear and cleaning methods on dermatophyte adhesion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Katoh T, Irimajiri J, Taniguchi H, Yokozeki H
  • 雑誌名: J Dermatol. 33(8) ページ: 528-536
  • NAID: 10020339645
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of galectin-9 and eotaxin-3 synthesis in epidemal keratinocytes : possible involvement of galectin-9 in demal eosinophilia of Th1-polarized skin inflammation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Igawa K, Satoh T, Hirashima M, Yokozeki H
  • 雑誌名: Allergy Dec;61(12) ページ: 1385-91
• [雑誌論文] STAT-6-mediates control of P-selectin by substance P and interleukin-4 in human dermal endothelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Satoh T, Nishioka K, Yokozeki H
  • 雑誌名: Am J Pathol. 169(2) ページ: 697-707
• [雑誌論文] Prostaglandin D2 plays an essential role in chronic allergic inflammation of the skin via CRTH2 receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, MoroiR, et al.
  • 雑誌名: J lmmunol. 15;177(4): ページ: 2621-9
• [雑誌論文] Japanese cedar pollen as exacerbation factor in atopic dermatitis : results of atopy patch testing and histological examination. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yolozeki H, Takayama K, Katayama I, Nishioka K
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 86(2): ページ: 148-51
• [雑誌論文] Reduction of human T-cell leukemia virus type 1(HTLV-1) proviral loads in rats orally infected with HTLV-1 reimmunization with HTLV-1-infected cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Komori K, et al.
  • 雑誌名: J Virol. Aug;80(15) ページ: 7375-81
• [雑誌論文] Preventive effects of various types of footwear and cleaning methods on dermatophyte adhesion. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, et al.
  • 雑誌名: J Dermatol. 33(8) ページ: 528-36
• [雑誌論文] Japanese cedar pollen as a exacerbation factor of atopic dermatitis : results of atopy patch test and histological examinations. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yokozeki H, Takayama K, Katayama I, Nishioka K
  • 雑誌名: Acta Dermato Venereologica 86 ページ: 148-151
• [雑誌論文] Basophils play a critical role in the development of IgE-mediated chronic allergic inflammation independently of T cells and mast cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mukai K, Matsuoka K, Taya C, Suzuki H, Yokozeki H et al.
  • 雑誌名: Immunity 23(2) ページ: 191-202
• [雑誌論文] Synthesis of {alpha}(1,3) fucosyltransferases IV-and VII-dependent eosinophil selectin ligand and recruitment to the skin (2005)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Kanai Y, Wu MH, Yokozeki H et al.
  • 雑誌名: Am J Paphol. 167(3) ページ: 787-796
• [雑誌論文] Contact dermatitis (Review) (2005)
  • 著者名/発表者名: Yokozeki H
  • 雑誌名: Nippon Rinsho Suppl 5 ページ: 131-135
• [雑誌論文] The immunoregulatory mechanism of allergic contact dermatitis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yokozeki H
  • 雑誌名: J Environ Dermatol. 12 ページ: 78-82
• [雑誌論文] STAT6の制御による皮膚アレルギー疾患の遺伝子治療の可能性 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横関 博雄
  • 雑誌名: 治療学 39(10) ページ: 79-79
• [雑誌論文] 29 Hepatocyte Growth Factor both Prevents and Ameliorates the Symptoms of Dermal Sclerosis in a Mouse Model of Scleroderma (2004)
  • 著者名/発表者名: Wu M.-H., Yokozeki H et al.
  • 雑誌名: Gene Therapy 11 ページ: 170-180
• [雑誌論文] In Vivo Transfection of a Cis Element "Decoy" against STAT6 Binding Site Ameliorates the IgE Mediated Late Phase Reaction in an Atopic Dermatitis (2004)
  • 著者名/発表者名: Yokozeki H, Wu M-H et al.
  • 雑誌名: Gene Therapy 11 ページ: 1753-1762
• [雑誌論文] In Vivo Transfection of a Cis Element Decoy against STAT6 Binding Site Ameliorates the response of Contact Hypersensitivity (2004)
  • 著者名/発表者名: Sumi K, Yokozeki H, et al.
  • 雑誌名: Gene Therapy 11 ページ: 1763-1771
• [雑誌論文] STAT6デコイによるアレルギー疾患の治療戦略 (2004)
  • 著者名/発表者名: 横関博雄
  • 雑誌名: アレルギー,免疫 11 ページ: 1032-1038
• [雑誌論文] STAT6デコイODNによる核酸医薬療法 (2004)
  • 著者名/発表者名: 横関博雄
  • 雑誌名: 日本小児皮膚科学会雑誌 23 ページ: 103-106
  • NAID: 10014187173
• [図書] 接触皮膚炎(今日の治療指針 皮膚科疾患) (2007)
  • 著者名/発表者名: 横関博雄
  • 総ページ数: 1668
  • 出版者: 医学書院
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 今日の治療指針 皮膚科疾患「接触皮膚炎」 (2007)
  • 著者名/発表者名: 横関博雄
  • 総ページ数: 1668
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 皮膚疾患の最新の治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 横関 博雄
  • 総ページ数: 25
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 小児のアトピー性皮膚炎:皮膚科医からみた成因 (2004)
  • 著者名/発表者名: 横関博雄
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: 株式会社現代医療社