| 研究課題/領域番号 |
16591114
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
皮膚科学
|
|---|
| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
|---|
研究代表者 |
小林 信彦 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (70316074)
|
|---|
| 研究分担者 |
森 俊雄 奈良県立医科大学, 医学部, 助教授 (10115280)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
|
| 配分額 *注記 |
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
|
|---|
| キーワード | トリコチオディストロフィー / TFIIH / 紫外線発癌 / 色素性乾皮症(XP)D群 / 紫外線DNA損傷 / 局所紫外線照射法 / モノクローナル抗体 / DNA修復の可視化 / DNA修復 / 発癌 / シクロブタン型ダイマー / (6-4)型ダイマー / ELISA / 免疫蛍光染色 |
|---|
| 研究概要 |
紫外線高感受性トリコチオディストロフィー(TTD)患者の大部分は、色素性乾皮症(XP)D群遺伝子変異により発症する。他に、XPBあるいはTTD-A遺伝子に変異を持つ相補性群が知られている。XPB・XPD・TTD-A蛋白は全てTFIIHのサブユニットである。TFIIHは、ヌクレオチド除去修復(NER)においてhelicaseとして働く。興味深いことに、原因遺伝子が共通で、同じくNER異常を持つXPとは異なり、TTDでは高発癌性はみられない。本研究では、我々が独自に確立したDNA損傷定量法およびin vivo NER解析法を駆使して、突然変異を持つTTD細胞が発癌を回避し得るメカニズムを解明するため、TTDおよびXP-DにおけるNER異常と、その差異について詳細に検討を行った。
その結果、1.TTDに高発癌性がみられない理由は、XPにみられるNER欠損との重篤度の違いではないこと 2.TTDのDNA修復欠損の機序は、TFIIHの発現量低下およびTFIIHのDNA損傷部位への集積欠損であること 3.XP-Dの修復欠損の機序は、XPD蛋白のhelicase活性の低下であることが明らかとなった。これらの結果より、TTDでは紫外線による突然変異を生じた細胞の悪性形質転換(癌化)が抑制される何らかの機序があることが示唆された。
TFIIHのもうひとつの重要な機能は転写因子としての働きである。次年度以降は、TTDおよびXP-D細胞に低線量紫外線を反復照射し、p53を主に、紫外線発癌関連蛋白の発現および遺伝子突然変異の蓄積を経時的に比較することにより、両疾患の悪性化過程とその差異を生ずる機序について検討し、DNA修復欠損を持つにも関わらず、TTDが紫外線発癌を回避し得る機序について明らかにする。
|
