研究課題
基盤研究(C)
アルツハイマー病(AD)脳にはAβ42が蓄積しておりAβ42産生はAD発症以前より上昇していると考えられる。Aβ42はAD研究をリードする「Aβ仮説」によると病原性物質でもあり、最高のADのバイオ・マーカー候補である。しかしながらその非常に凝集しやすい性質のためAβをADのバイオ・マーカーとして使うことは難しい。我々は新規ノッチβ蛋白(Nβ)がAβと同じメカニズムで切断され放出されることを利用してADの予期診断マーカー応用の可能性があると考えた。Nβのアッセイ系を確立するために異なった種から高感度モノクローナルあるいはポリクローナル抗体を作製し、それらを用いてELISAシステムを構築し培養細胞系でのマウス型Nβの測定が可能になった。重要なことにNβ21とNβ25がADの原因ペプチドである、Aβ40とAβ42に対応することを明らかにした。さらに孤発性AD環境に近い内因性プレセニリン存在下でAβ40およびAβ42産生に影響を与える薬剤が、極めて似通った効果をNβ21およびNβ25に与えることを明らかにした。これらの結果はNβなどのAβ様ペプチドをAβの代わりに測定することでADバイオ・マーカーとなることを示唆している。しかし、このELISAシステムがヒト型Nβを認識しなかったことは予想外であった。そこで急遽ヒト型Nβを認識する抗体の採取を試み成功した。ところが今度はAD患者の脳脊髄液中からヒト型Nβの認識が難しいことが明らかになった。そのためさらにヒト型Nβの代替として、ヒト型APLP-1およびAPLP-2を選択し、脳脊髄液中にヒト型APLP-1およびAPLP-2由来のNβ様ペプチドを同定することに成功した(投稿準備中)。現在当初の目的のためAβ様ペプチドとしてAPL1βおよびAPL2βを用いて検討中である。
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