精神疾患感受性遺伝子産物IMPA2の生化学的解析

• 研究課題/領域番号: 16591175
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 大西 哲生 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (80373281)
• 研究分担者: 山田 和男 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, 研究員 (10322695) ; 吉川 武男 独立行政法人理化学研究所, 分子精神科学研究チーム, チームリーダー (30249958)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 双極性障害 / リチウム / イノシトールモノフォスファターゼ / 統合失調症 / 熱性けいれん / イノシトール枯渇仮説 / 躁 / うつ / IMPA2 / イノシトール / モデル動物 / IMPA1 / 躁うつ病 / イノシトールリン酸

研究概要

リチウムは双極性障害の治療に使われる薬剤であり、患者の躁病相、うつ病相にみられる極端な気分の「ふれ」を治療および予防できる。その作用機序については未だ一致した見解はないが、Berridgeらの「イノシトール枯渇仮説」は提唱以来20年近く経った現在でも最もよく信じられている。この仮説は、リチウムが細胞内代謝物質のイノシトールモノリン酸を脱リン酸化する酵素IMPaseを直接阻害し、細胞内のイノシトールを枯渇させることと薬理作用が関連するとするものである。ヒトのIMPaseをコードする遺伝子としてIMPA1のほかIMPA2が知られている。IMPA2は遺伝統計学的に双極性障害や統合失調症といった精神疾患に加え、熱性けいれんとの関連が示されているものの、その遺伝子産物の構造がIMPA1と非常に相同生が高いという以外、全く生化学的情報は存在しなかった。そこで我々は、主に組み替えIMPA2を用いて生化学的解析を行い以下のことを明らかにした。1)IMPA2はIMPA1同様Mg依存的IMPase活性をもつ。2)しかしながらその酵素活性はIMPA1と比較して極めて微弱である。3)IMPA2はIMPA1と比較して高いpH、Mgイオン濃度を好む。4)IMPA2はIMPA1同様ヘテロニ量体を作るがIMPA1とのヘテロニ量体は作らない。5)IMPA2はIMPA1と比較してリチウムの感受性はあるものの微弱である。以上のようにIMPA2は、IMPA1と比較して、異なる酵素学的性質をもつことが明らかになった。このことは、IMPA1とIMPA2が生化学的に細胞内で異なる局面で作用していることを示唆するものである。

研究成果

• [雑誌論文] 精神疾患感受性候補遺伝子IMPA2の機能解析(その2) (2006)
  • 著者名/発表者名: 大西哲生
  • 雑誌名: 精神薬療研究年報 38集(印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Genome-wide expression analysis detects eight genes with robust alterations specific to bipolar 1 disorder : relevance to neuronal network pertubation (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatani N
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet 15(12) ページ: 1949-1962
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional analysis of the IMPA2 gene product. (No.2) (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Ohba H, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Ann.Rep.Mitsubishi Pharma Res.Found 38(in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Genome-wide expression analysis detects eight genes with robust alterations specific to bipolar I disorder : relevance to neuronal network perturbation (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakatani N, Hattori E, Ohnishi T et al.
  • 雑誌名: Hum.Mol.Genet. 15 ページ: 1949-1962
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of multiple serine racemase (SRR) mRNA isoforms and genetic analyses of SRR and DAO in schizophrenia and D-serine levels. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada K
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry 57 ページ: 1493-1503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 精神疾患感受性候補遺伝子IMPA2の機能解析 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大西哲生
  • 雑誌名: 精神薬療研究年報 37集 ページ: 42-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Identification of multiple serine racemase (SRR) mRNA isoforms and genetic analyses of SRR and DAO in schizophrenia and D-serine levels. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Ohnishi T, Hashimoto K, Ohba H, Iwayama-Shigeno Y, Toyoshima M, Okuno A, Takao H, Toyota T, Minabe Y, Nakamura K, Shimizu E, Itokawa M, Mori N, Iyo M, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 57 ページ: 1493-1503
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Functional analysis of the IMPA2 gene product. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi T, Ohba H, Sato T, Chung S.K, Hirabayashi Y, Yamada K, Shigeno Y, Furuichi T, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Ann.Rep.Mitsubishi Pharma Res.Found 37 ページ: 42-48
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Identification of multiple serine racemase (SRR) mRNA isoforms and genetic analyses of SRR and DAO in shizophrenia and D-serine levels. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamada K et al.
  • 雑誌名: Biological Psychiatry 57 ページ: 1493-1503
• [雑誌論文] 動物モデルを用いたうつの分子遺伝学的アプローチ (2005)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男ら
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 125(1) ページ: 25-32
  • NAID: 10014385224
• [雑誌論文] 精神疾患感受性候補遺伝子IMPA2の機能解析 (2005)
  • 著者名/発表者名: 大西哲生ら
  • 雑誌名: 精神薬療研究年報 37 ページ: 42-48
• [雑誌論文] 動物モデルを用いたうつの分子遺伝子学的アプローチ (2005)
  • 著者名/発表者名: 吉川武男, 大西哲生
  • 雑誌名: 日本薬理学会誌 121(1) ページ: 25-32
• [雑誌論文] A family-based association study and gene expression analyses of netrin-G1 and G2 genes in schizophrenia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aoki-Suzuki M., Yamada K., (他14名)Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 57(4) ページ: 382-393
• [雑誌論文] Association analysis of FEZ1 variants with schizophrenia in Japanese cohorts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., Nakamura K., (他15名), Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 56(9) ページ: 683-690
• [雑誌論文] Genetic and expression analyses of FZD3 in schizophrenia. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ide M., Muratake T., Yamada K, (他11名), Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 56(6) ページ: 462-465
• [雑誌論文] No association between the Va166Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene and bipolar disorder in a Japanese population : a multicenter study. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kunugi H., (他11名), Yamada K., Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry 56(5) ページ: 376-378
• [雑誌論文] Family-based association study of schizophrenia with 444 markers and analysis of a new susceptibility locus mapped to 11q13.3. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamada K., (他6名), Yoshikawa T.
  • 雑誌名: Am.J.Med.Genet.B Neuropsychiatr.Genet. 127(1) ページ: 11-19
• [雑誌論文] Distinguishable haplotype blocks in the HTR3A and HTR3B region in the Japanese reveal evidence of association of FTR3B with female major depressin.
  • 著者名/発表者名: Yamada K
  • 雑誌名: Biol. Psychiatry, (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Failure to support a genetic contribution of AKTI polymorphisms and altered AKT signaling in schizophrenia.
  • 著者名/発表者名: Ide M
  • 雑誌名: J. Neurochem., (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Distinguishable haplotype blocks in the HTR3A and HTR3B region in the Japanese reveal evidence of association of HTR3B with female major depression.
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Hattori E, Iwayama Y, Ohnishi T, Ohba H, Toyota T, Takao H, Minabe Y, Nakatani N, Higuchi T, Detera-Wadleigh SD, Yoshikawa T
  • 雑誌名: Biol.Psychiatry (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Failure to support a genetic contribution of AKT1 polymorphisms and altered AKT signaling in schizophrenia.
  • 著者名/発表者名: Ide M, Ohnishi M, Murayama M, Matsumoto I, Yamada K, Iwayama Y, Irena D, Toyota T, Asada T, Takashima A, Yoshikawa T
  • 雑誌名: J.Neurochem. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より