生体内分子イメージングによるサル薬物依存の脳内可塑性の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 16591178
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 独立行政法人放射線医学総合研究所
• 研究代表者: 大林 茂 独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター分子神経イメージング研究グループ, チームリーダー (90318246)
• 研究分担者: 須原 哲也 独立行政法人放射線医学総合研究所, 分子イメージング研究センター分子神経イメージング研究グループ, グループリーダー (90216490)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2006年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
• キーワード: ポジトロンCT(PET) / マカク属サル / 薬物依存 / 可塑性 / ドーパミン / マイクロダイアリシス法

研究概要

精神疾患をもたらす異常可塑性の生体内分子機構を理解するため、覚醒剤を反復投与することで薬物依存状態のサルを用いてPETと侵襲的手法とを相補的に研究展開した。平成16年度には、逆耐性モデル形成過程の脳内変化を経時的にマイクロダイアリシス法により投与前後での側坐核細胞外ドーパミン濃度を測定した結果、増加ピークが投与1回目に3倍、2回目で7倍と増感傾向にあることを確認した。平成17年度には、慢性覚せい剤投与による経時的脳内変化を[^<11>C]標識各種トレーサーを用いた経時的PET計測(線条体外ドーパミン受容体密度:D1受容体は[^<11>C]NNC112、D2受容体は[^<11>C]FLB457)、薬物依存との関係が示唆されている前頭葉皮質でのD1受容体密度が覚醒剤投与を重ねるにつれ減少、D2受容体は視床で密度増加傾向にあった。行動解析として投与前後のoral dyskinesiaを観察した結果、投与3回目より出現、1投与回数とともに増加を示し投与8回でほぼプラトーに達した(200回/分)。自律神経反応モニターとして心拍数や皮膚コンダクタンス(GSR)を経時的に測定した結果、GSRでは投与10回目頃より投与前から上昇傾向を示した。平成18年度には、4月早々事故が所内発生し11月末まで強制的に実験中止された。その間、薬物依存の本態とされる特定の薬物への渇望を特徴とした精神依存(薬物を摂取したいという欲求)を定量できる、サル類を用いた薬物静脈内自己投与実験(1969年)に準拠し、マカクサルを用いた静脈内自己投与実験用ソフトプログラム開発と提示システムを完成させた。現在、其のシステムを利用しアカゲサルを訓練、レバー押しと食物報酬のassociation、次いでPR条件で特定の報酬(バナナ・ペレット)にたいしfinal ratioを測定した。この条件で遂行中のPET局所脳血流測定中し、次のステップとして、報酬をfoodからコカインに入れ替え同様の手法でfinal ratioを測定(これがサルにとってのコカインの価値反映)後、遂行時のPET測定データと比較することで抽出される脳領域は、サルのコカインに対する精神依存に関する部位が含まれていると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo mapping of substance P receptors in brains of laboratory animals by high-resolution imaging systems (2007)
  • 著者名/発表者名: E.Haneda, M.Higuchi, J.Maeda, M.Inaji, T.Okauchi, K.Ando, S.Obayashi, Y.Nagai, M.Narazaki, H.Ikehira, T.Nakao, M.R.Zhangl, K.Suzuki, H.Suzuki, T.Suhara
  • 雑誌名: Synapse 61(4) ページ: 205-515
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional organization of monkey brain for abstract operation (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Obayashi, R.Matsumoto, T.Suhara, Y.Nagai, J.Maeda, T.Okauchi, A.Iriki
  • 雑誌名: Cortex 3 ページ: 389-396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Functional organization of monkey brain for abstract operation (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Obayashi, R.Matsumoto, T.Suhara, Y.Nagai, J.Maeda, T.Okauchi, A.Iriki.
  • 雑誌名: Cortex 43 ページ: 389-396
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo mapping of substance P receptors in brains of laboratory animals by high-resolution imaging systems (2007)
  • 著者名/発表者名: E.Haneda, M.Higuchi, J.Maeda, M.Inaji, T.Okauchi, K.Ando, S.Obayashi, Y.Nagai, M.Narazaki, H.Ikehira, T.Nakao, M.R.Zhangl, K.Suzuki, H.Suzuki, T.Suhara
  • 雑誌名: Synapse 61(4): ページ: 205-515
• [雑誌論文] Functional organization of monkey brain for abstract operation (2007)
  • 著者名/発表者名: S.Obayashi, R Matsumoto, T.Suhara, Y.Nagai, J.Maeda, T.Okauchi, A.Iriki.
  • 雑誌名: Cortex 3 ページ: 389-396
• [雑誌論文] Extension of corticocortical afferents into the anterior bank of the intraparietal sulcus by tool-use training in adult monkeys (2006)
  • 著者名/発表者名: Hihara, S., Notoya, T., Tanaka, M., Ichinose, S., Ojima, H., Obayashi, S., Fujii, N., Iriki, A.
  • 雑誌名: Neuropsychologia 44(3) ページ: 2636-2646
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo evaluation of P-glycoprotein function at the blood-brain barrier in nonhuman primates using [11C]verapamil. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lee, Y.J., Maeda, J., Kusuhara, H., Okauchi, T., Inaji, M., Nagai, Y., Obayashi, S., Nakao, R., Suzuki, K., Sugiyama, Y., Suhara, T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 316(2) ページ: 647-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Extension of corticocortical afferents into the anterior bank of the intraparietal sulcus by tool-use training in adult monkeys (2006)
  • 著者名/発表者名: Hihara, S, Notoya, T, Tanaka, M, Ichinose, S, Ojima, H, Obayashi, S, Fujii, N, Iriki, A.
  • 雑誌名: Neuropsychologia 44(3) ページ: 2636-2646
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo evaluation of P-glycoprotein function at the blood-brain barrier in nonhuman primates using [11C]verapamil. (2006)
  • 著者名/発表者名: Lee, Y.J, Maeda, J, Kusuhara, H, Okauchi, T, Inaji, M, Nagai, Y, Obayashi, S, Nakao, R, Suzuki, K, Sugiyama, Y, Suhara, T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Then 316(2) ページ: 647-653
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Extension of corticocortical afferents into the anterior bank of the intraparietal sulcus by tool-use training in adult monkeys (2006)
  • 著者名/発表者名: Hihara, S, Notoya, T., Tanaka, M, Ichinose, S., Ojima H., Obayashi, S., Fujii, N., Iriki, A.
  • 雑誌名: Neuropsychologia 44(3) ページ: 2636-2646
• [雑誌論文] Functional organization of monkey brain for abstract operation (2006)
  • 著者名/発表者名: Obayashi S, Matsumoto R, Suhara T, Nagai Y, Maeda J, Okauchi T, Iriki.A.
  • 雑誌名: Cortex (In press)
• [雑誌論文] Extension of corticocortical afferents into the anterior bank of the intraparietal sulcus by tool-use training in adult monkeys (2006)
  • 著者名/発表者名: Hihara, S., Notoya, T., Tanaka, M., Ichinose, S., Ojima, H., Obayashi, S., Fujii, N., Iriki, A.
  • 雑誌名: Neuropsychologia (In press)
• [雑誌論文] Correlation between quantitative imaging and behavior in unilaterally 6-OHDA-lesioned rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaji, M., Okauchi, T., Ando K., Maeda, J., Nagai, Y., Yoshizaki, T., Okano, H., Nariai, T., Ohno, K., Obayashi, S., Higuchi, M., Suhara, T.
  • 雑誌名: Brain Res. 1064(1-2) ページ: 136-145
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In Vivo PET measurements with [11C]PE2I to evaluate fetal masencephalic transplantations to unilateral 6-OHDA-lesioned rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaji, M., Yoshizaki, T., Okauchi, T., Maeda, J., Nagai, Y., Nariai, T., Ohno, K., Ando, K., Okano, H., Obayashi, S., Suhara, T.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 14(9) ページ: 655-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation between quantitative imaging and behavior in unilaterally 6-OHDA-lesioned rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaji, M, Okauchi, T, Ando K, Maeda, J, Nagai, Y, Yoshizaki, T, Okano, H, Nariai, T, Ohno, K, Obayashi, S, Higuchi, M, Suhara, T.
  • 雑誌名: Brain Res. 1064(1-2) ページ: 136-145
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In Vivo PET measurements with [11C]PE2I to evaluate fetal masencephalic transplantations to unilateral 6-OHDA-lesioned rats (2005)
  • 著者名/発表者名: Inaji, M, Yoshizaki, T, Okauchi, T, Maeda, J, Nagai, Y, Nariai, T, Ohno, K, Ando, K, Okano, H, Obayashi, S, Suhara, T.
  • 雑誌名: Cell Transplantation 14(9) ページ: 655-663
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Monkey brain areas underlying remote-controlled operation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Obayashi S., Suhara T., Nagai Y., Okauchi T., Maeda J., Iriki A.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 19 ページ: 1397-1407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Relationship between cortical dopamine D_2 receptor occupancy and suppression of conditioned avoidance response in non-human primate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano A., Suhara T., Maeda J., Ando K., Okauchi T., Obayashi S.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin. Neurosci. 58 ページ: 330-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Novel peripheral benzodiazepine receptor ligand [^<11>C]DAA1106 for PET : an imaging tool for glial cells in the brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda J., Suhara T., Zhang M.-R., Okauchi T., Yasuno F., Ikoma Y.
  • 雑誌名: Synapse 52 ページ: 283-291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Development of a new radioligand, N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)-N-(2-[^<18>F]fluoroethyl-5-methoxybenzyl (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang M.-R., Maeda J., Ogawa M., Noguchi J., Ito T., Yoshida Y.
  • 雑誌名: J Med. Chem. 47 ページ: 2228-2235
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Monkey brain areas underlying remote-controlled operation (2004)
  • 著者名/発表者名: Obayashi S., Suhara T., Nagai Y., Okauchi T., Maeda J., Iriki A.
  • 雑誌名: Eur J Neurosci. 19 ページ: 1397-1407
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationship between cortical dopamine D2 receptor occupancy and suppression of conditioned avoidance response in non-human primate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano A., Suhara T., Maeda J., Ando K., Okauchi T., Obayashi S., T.Nakayama, S.Kapur.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin. Neurosci. 58 ページ: 330-332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Novel peripheral benzodiazepine receptor ligand [11C]DAA1106 for PET : an imaging tool for glial cells in the brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda J., Suhara T., Zhang M.-R., Okauchi T., Yasuno F., Ikoma Y., Inagi M., Nagai Y., Takano A., Obayashi S., Suzuki K.
  • 雑誌名: Synapse 52 ページ: 283-291
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Development of a new radioligand, N-(5-Fluoro-2-phenoxypheny1)-N-(2-[18F]fluoroethyl-5-methoxybenzyl )acetamide, for PET imaging of peripheral benzodiazepine receptor in primate brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang M.-R., Maeda J., Ogawa M., Noguchi J., Ito T., Yoshida Y., Okauchi T., Obayashi S., Suhara T., Suzuki K.
  • 雑誌名: J Med. Chem. 47 ページ: 2228-2235
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Relationship between cortical dopamine D_2 receptor occupancy and suppression of conditioned avoidance response in non-human primate. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takano A., Suhara T., Maeda J., Ando K., Okauchi T., Obayashi S., Nakayama T., Kapur S.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin.Neurosci. 58 ページ: 330-332
• [雑誌論文] Novel peripheral benzodiazepine receptor ligand [^<11>C]DAA1106 for PET : an imaging tool for glial cells in brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeda J., Suhara T., Zhang M.-R., Okauchi T., Yasuno F., Ikoma Y., Inagi M., Nagai Y., Takano A., Obayashi S., Suzuki K.
  • 雑誌名: Synapse 52 ページ: 283-291
• [雑誌論文] Development of a new radioligand, N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)-N-(2-[^<18>F]fluoroethyl-5-methoxybenzyl)acetamide, for PET imaging of peripheral benzodiazepine receptor primate brain. (2004)
  • 著者名/発表者名: Zhang M.-R., Maeda J., Ogawa M., Noguchi J., Ito T., Yoshida Y., Okauchi T., Obayashi S., Suhara T., Suzuki K.
  • 雑誌名: J Med.Chem. 47,2004 ページ: 2228-2235
• [雑誌論文] In vivo Brain Imaging of Progressive Striatal Degeneration in MPTP-treated monkeys using PET with multiple tracers
  • 著者名/発表者名: Y.Nagai, S.Obayashi, K.i Ando, M.Inaji, J.Maeda, T.Okauchi, N.Ito, T.Suhara
  • 雑誌名: Synapse (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] In vivo Brain Imaging of Progressive Striatal Degeneration in MPTP-treated monkeys using PET with multiple tracers
  • 著者名/発表者名: Y.Nagai, S.Obayashi, K.Ando, M.Inaji, J.Maeda, T.Okauchi, N.Ito, T.Suhara
  • 雑誌名: Synapse (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] In vivo Brain Imaging of Progressive Striatal Degeneration in MPTP-treated monkeys using PET with multiple tracers
  • 著者名/発表者名: Y.Nagai, S.Obayashi, K.i Ando, M.Inaji, J.Maeda, T.Okauchi, N.Ito, T.Suhara
  • 雑誌名: Synapse (In press)
• [雑誌論文] Functional organization of monkey brain for abstract operation
  • 著者名/発表者名: Obayashi S, Matsumoto R, Suhara T, Nagai Y, Maeda J, Okauchi T, Iriki, A.
  • 雑誌名: Cortex In press
• [雑誌論文] In vivo PET measurements with [^<11>C]PE2I to evaluate fetal mesencephalic transplantations to unilateral 6-OHDA-lesioned rats.
  • 著者名/発表者名: Inaji M., Yoshizaki T., Okauchi T., Maeda J., Nagai Y., Okano H., Nariai T., OhnO K., Ando K., ^*Obayashi S., Suhara T.
  • 雑誌名: Cell Transplantation in press