固形腫瘍治療薬としての血管標的薬剤の意義に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16591204
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 放射線科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 増永 慎一郎 京都大学, 原子炉実験所, 助教授 (80238914)
• 研究分担者: 櫻井 良憲 京都大学, 原子炉実験所, 助手 (20273534)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,900千円 (直接経費: 1,900千円); 2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
• キーワード: 血管標的薬剤 / 生体還元物質 / 中性子捕捉療法 / p53 Status / 低酸素細胞分画 / 急性低酸素細胞分画 / 慢性低酸素細胞分画 / 持続的皮下投与 / 低酸素細胞毒 / 休止期腫瘍細胞 / 分割照射 / 微小核 / アポトーシス

研究概要

休止期(Q)腫瘍細胞に対する血管標的薬剤の効果を、殺細胞効果を有する放射線照射や抗癌剤投与等との併用も加味して、すでに我々によって確立された、細胞の増殖死と密接に関連する微小核出現頻度と5-bromo-2'-deoxyuridine(BrdU)の連続投与によるQ腫瘍細胞の同定とを結合した、選択的にQ腫瘍細胞反応を検出する手法を用いる事によって評価し、固形腫瘍に対する総合的な分析を行なってきた。その結果、血管標的薬剤併用による中性子捕捉化合物、特にBorocaptate-^<10>B(BSH)からの硼素-10の腫瘍内分布、特にQ腫瘍細胞への分布の向上が認められ、中性子捕捉化合物使用後の熱中性子線照射による全腫瘍細胞とQ腫瘍細胞との感受性の拡大をある程度縮小できる可能性が示唆された。更には、低酸素細胞分画の大きなQ腫瘍細胞を効率よく殺す低酸素細胞毒の生体還元物質の効果は、血管標的薬剤との併用によって、さらに増強でき、この血管標的薬剤併用による増強効果が腫瘍細胞のp53 Statusにも依存しないことも明らかになった。他方、生体還元物質の投与を、従来の担腫瘍マウスへの腹腔内投与ではなく、浸透圧ポンプを用いた皮下持続投与で施行するとかなり効果的であり、特に急性低酸素領域の大きな細胞集団の制御にこの手法が効果的である事が明らかになった。以上より、腫瘍内の低酸素細胞集団に対しては、一般的にTirapazamineなどの生体還元物質の投与が効果的であり、その中でも腫瘍血管から遠い為にほぼ決まった部位にほぼ恒常的に存在するとされる慢性低酸素領域の大きな腫瘍に対しては、以前の我々の研究成果より低温度温熱処置との併用が有効であった。他方、腫瘍血管のスパスムスが原因となって腫瘍内のさまざまな部位に一時的に生ずるとされる急性低酸素領域の大きな腫瘍に対しては、生体還元物質の持続的皮下投与が効果的である事が今回新たに明らかとなった。以上の生体還元物質の特性を生かし、従来の中性子捕捉化合物では硼素-10を分布させることが非常に困難である腫瘍内低酸素領域にある程度指向性を有した新規の化合物(生体還元物質硼素-10キャリアー)の開発に関しても、現在候補化合物が絞られつつある(TX-2100など)状況である。

研究成果

• [雑誌論文] Evaluation of Hypoxia-Specific Cytotoxic Bioreductive Agent-Sodium Borocaptate-^<10>B Conjugates, as ^<10>B-Carriers in Boron Neutron Capture Therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Radiation Medicine 24・2 ページ: 98-107
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of hypoxic cell radio-sensitizers in terms of radio-sensitizing and repair-inhibiting potential --- with reference to the dependency on p53 status of tumor cells and the effects on intratumor quiescent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 1261-1270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of mild temperature hyperthermia combined with a newly developed hypoxia-oriented ^<10>B conjugate compound, TX-2100, for boron neutron capture therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Sakurai Y, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 22・4 ページ: 287-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of Hypoxia-Specific Cytotoxic Bioreductive Agent-Sodium Borocaptate-^<10>B Conjugates, as ^<10>B-Carriers in Boron Neutron Capture Therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Gotoh K, Sakurai Y, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Radiation Medicine 24(2) ページ: 98-107
  • NAID: 10020572481
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of hypoxic cell radio-sensitizers in terms of radio-sensitizing and repair-inhibiting potential ---with reference to the dependency on p53 status of tumor cells and the effects on intratumor quiescent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S.Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 1261-1270
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of mild temperature hyperthermia combined with a newly developed hypoxia-oriented ^<10>B conjugate compound, TX-2100, for boron neutron capture therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Sakurai Y, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 22(4) ページ: 287-299
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Evaluation of Hypoxia-Specific Cytotoxic Bioreductive Agent-Sodium Borocaptate-10B Conjugates, as 10B-Carriers in Boron Neutron Capture Therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Gotoh K, Sakurai Y, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K..
  • 雑誌名: Radiation Medicfine 24(2) ページ: 98-107
  • NAID: 10020572481
• [雑誌論文] Evaluation of hypoxic cell radio-sensitizers in terms of radio-sensitizing and repair-inhibiting potential - with reference to the dependency on p53 status of tumor cells and the effects on intratumor quiescent cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Nagata K, Suzuki M, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Anticancer Research 26 ページ: 1261-1270
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 21・4 ページ: 305-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on the quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Oncology Reports 14・2 ページ: 393-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on the quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Ohnishi K, Takahashi A, Ohnishi T, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Oncology Reports 14(2) ページ: 393-400
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Hori H, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 21(4) ページ: 305-318
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Combination of the antivascular agent ZD6126 with hypoxic cytotoxin treatment, with reference to the effect on the quiescent tumor cells and the dependency on p53 status of tumor cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Honi H, Ohnishi K, Takahashi A, Ohnishi T, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: Oncology Report 14(2) ページ: 393-400
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, Uto Y, Honi H, Suzuki M, Nagata K, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia 21(4) ページ: 305-318
• [雑誌論文] Modified boron neutron capture therapy for malignant gliomas performed using epithermal neutron and two boron compounds with different accumulation mechanisms : an efficacy study based on findings on neuroimages. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyatake, S., Kawabata, S., Kajimoto, Y., Aoki, A., Yokoyama, K., Yamada, M., Kuroiwa, T., Tsuji, M., Imahori, Y., Kirihata, M., Sakurai, Y., Masunaga, S., Nagata, K., Maruhashi, A., Ono, K.
  • 雑誌名: Journal of Neurooncology 103(6) ページ: 1000-1009
• [雑誌論文] Applicability of combination with the vascular targeting agent ZD6126 in boron neutron capture therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sakurai Y, et al.
  • 雑誌名: Intetnational Journal of Radiation Oncology Biology Physics 60・3 ページ: 920-927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of mild temperature hyperthermia and p53 status on the size of hypoxic fractions in solid tumors, with reference to the effect in intratumor quiescent cell populations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Takahashi A, et al.
  • 雑誌名: Intetnational Journal of Radiation Oncology Biology Physics 60・2 ページ: 570-577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Effects of mild temperature hyperthermia and p53 status on the size of hypoxic fractions in solid tumors, with reference to the effect in intratumor quiescent cell populations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Takahashi A, Ohnishi K, Ohnishi T, Nagata K, Suzuki M, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 60(2) ページ: 570-577
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Applicability of combination with the vascular targeting agent ZD6126 in boron neutron capture therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sakurai Y, Nagata K, Suzuki M, Maruhashi A, Kinashi Y, Ono K.
  • 雑誌名: International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 60(3) ページ: 920-927
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Applicability of combination with the vascular targeting agent ZD6126 in boron neutron capture therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Sakurai Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 60・3 ページ: 920-927
• [雑誌論文] Effects of mild temperature hyperthermia and p53 status on the size of hypoxic fractions in solid tumors, with reference to the effect in intratumor quiescent cell populations. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Takahashi A, et al.
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 60・2 ページ: 570-577
• [雑誌論文] The usefulness of 2-nitroimidazole-^<10>B-carriers in boron neutron capture therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Journal of Applied Radiation and Isotopes 61 ページ: 953-958
• [雑誌論文] Applicability of 2-nitroimidazole-sodium borocaptate-^<10>B conjugate, TX-2060, as a ^<10>B-carrier in boron neurton Capture therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Anticancer Research 24 ページ: 2975-2984
• [雑誌論文] The usefulness of mild temperature hyperthermia combined with a newly developed hypoxia-oriented 10B conjugate compound, TX-2100, for boron neutron capture therapy.
  • 著者名/発表者名: S Masunaga, H Nagasawa, Y Sakurai, Y Uto, H Hori, K Nagata, M Suzuki, ^* A Maruhashi, Y Kinashi, K Ono.
  • 雑誌名: International Journal of Hyperthermia (in press)
• [雑誌論文] The usefulness of continuous administration of hypoxic cytotoxin combined with mild temperature hyperthermia, with reference to effects on quiescent tumor cell populations.
  • 著者名/発表者名: Masunaga S, Nagasawa H, et al.
  • 雑誌名: Int J Hyperthermia (in press)