各種固形癌におけるアミノペプチダーゼNの発現機序の解明及びその阻害剤の臨床応用

• 研究課題/領域番号: 16591284
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: (財)田附興風会
• 研究代表者: 徳原 孝洋 (財)田附興風会, 医学研究所第5研究部, 研究員 (80343755)
• 研究分担者: 三宅 正幸 (財)田附興風会, 医学研究所第5研究部, 部長 (90250076) ; 服部 登 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科第2内科, 講師 (00283169) ; 広田 喜一 京都大学, 医学研究所麻酔科, 講師 (00283606)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 1,300千円 (直接経費: 1,300千円); 2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: AminopeptidaseN / CD13 / ヒト型モノクローナル抗体 / 転移抑制 / 血管新生 / ADCC効果 / Aminopeptidase N

研究概要

現在までに我々は、APNが癌細胞運動および血管新生の過程で、癌の転移形成、進展に関わっていることを明らかにした。そこで臨床応用を目標に、キリン麦酒(株)が確立したKMマウスを使用し、これを免疫して数種のヒト型モノクローナル抗APN抗体を作製した。その中でもヒト型MT95-4抗体とヒト型MT19-12抗体は強いAPN活性抑制効果を示した。その効果はマウスMH7-5抗体やマウスMH8-11抗体よりも強い抑制効果を示した。同一のAPNを認識するヒト型MT95-4抗体とヒト型MT19-12抗体を比べると、ヒト型MT95-4抗体のAPN活性抑制効果はかなり高い。この相違の原因として、異なる糖鎖構造を認識していることが考えられるので、APNの修飾糖鎖構造を明らかにしてその生理機能を明らかにすることを検討中である。これまでに、実際の肺癌・膵癌・大腸癌患者の切除標本を用いてAPN発現とその予後との関係をretrospective studyを行い検討し、APN発現と共に予後が悪化し、APN発現は予後不良因子となることを明らかにした。膵癌・肺癌では、APNの発現と血管新生が相関することも明らかにした。また我々は、抗APN抗体の機能を動物実験で検討し、抗APN抗体で肺転移を著明に抑制できることを明らかにした。我々が作製したヒト型抗APN抗体は転移を抑制する機能を持つ世界では類を見ないユニークな抗体であり、ヒト化抗体やキメラ抗体に比べ、副作用は更に少ないと考えられ、直ちに臨床応用可能であると考える。

研究成果

• [雑誌論文] 細胞運動による癌転移の抑制 Suppression of metastasis by inhibition of cell motility (2005)
  • 著者名/発表者名: 徳原孝洋, 三宅正幸
  • 雑誌名: 外科治療 93 ページ: 221-222
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor inpatients with non-small celllung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: J. Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 ページ: 610-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a human MUC1 mucin, promotes proliferation and survival of lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 30 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small cell lung cancer (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H., Yokoyama, A., Kondo, K., Nakanishi, S., Kohno, N., Miyake, M.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res 11 ページ: 8674-8679
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Hara, T., Hosoi, S., Hara, Y., Adachi, T.
  • 雑誌名: J.Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Semenza, G.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 338 ページ: 610-606
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-alpha-induced expression of Monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Kimura, H., Hirota, K., Sugimoto, H., Yoshida, H.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] KL-6, a human NUC1 mucin, promotes proliferation and survival of Lung fibroblasts (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S., Yokoyama, A., Hattori, N., Ishikawa, N., Hirasawa, Y., Kohno, N
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 30 ページ: 1845-1852
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Circulating aminopeptidase N/CD13 is an independent prognostic factor in patients with non-small celllung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, H. et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 8674-8679
• [雑誌論文] Clinicopathological significance of Aminopeptidase N/CD13 expression in human gastric carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kawamura, J. et al.
  • 雑誌名: Hepato-gastroenterol. (in press)
• [雑誌論文] Two cases of hyperkalemia after administration of hypertonic mannitol during craniotomy. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: J.Anesth. 19 ページ: 75-77
  • NAID: 10014429030
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 338 ページ: 610-616
• [雑誌論文] Hypoxia reduced constitutive and TNF-alpha-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 335 ページ: 1026-1034
• [雑誌論文] KL-6, a human MUC1 mucin, promotes proliferation and survival of lung fibroblasts. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohshimo, S. et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 30 ページ: 1845-1852
• [雑誌論文] The Plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a Hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., et al.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 164 ページ: 1091-1098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 癌の封じ込めによる肺切除適応の拡大 Enlargement of application for lung cancer surgery based on metastasis prevention. (2004)
  • 著者名/発表者名: 石田久雄 et al.
  • 雑誌名: 外科治療 90 ページ: 85-86
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 多変量解析による膵癌の進展・予後に関与する遺伝子異常の検索 (2004)
  • 著者名/発表者名: 池田直也 et al.
  • 雑誌名: 病理と臨床 22 ページ: 819-825
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The Plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a Hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Mizuno, S., Yoshida, Y., Chin, K., Mishima, M., Sisson, TH., Simon, RH., Nakamura, T., Miyake, M.
  • 雑誌名: Am.J.Pathol. 164 ページ: 1091-1098
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy for pulmonary diseases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 雑誌名: Frontiers in Immuno-gene Therapy ページ: 209-225
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal pathways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C., Liu, D., Masuya, D., Kameyama, K., Nakashima, T., Yokomise, H., Ueno, M., Miyake, M.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The plasminogen activation system reduces fibrosis in the lung by a hepatocyte growth factor-dependent mechanism. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N. et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 164 ページ: 1091-1098
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction downregulates Wnt signal patyhways. (2004)
  • 著者名/発表者名: Huang, C. et al.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 7475-7483
• [雑誌論文] Response shift in perception of sleepiness in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome before and after treatment with nasal CPAP. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chin, K. et al.
  • 雑誌名: Sleep 27 ページ: 490-493
• [雑誌論文] The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S. et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 577 ページ: 434-438
• [雑誌論文] The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide-soluble guanylyl cyclase pathway. (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 324 ページ: 417-423
• [雑誌論文] Induction of hypoxia-inducible factor 1 activity by muscarinic acetylcholine receptor signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 279 ページ: 41521-41528
• [雑誌論文] Clinical significance of Aminopeptidase N in Non-Small Cell LungCancer.
  • 著者名/発表者名: Tokuhara, T. et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction regulates the actin cytoskelet on through the down-regulation of WAVE2.
  • 著者名/発表者名: Huang, CL. et al.
  • 雑誌名: Oncogene (In press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] MRP-1/CD9 gene transduction regulates the actin cytoskeleton throug the down-regulation of WAVE2.
  • 著者名/発表者名: Huang, CL., Ueno, M., Liu, D., Masuya, D., Nakano, J., Yokomise, H., Nakagawa, T., Miyake, M.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Clinical significance of Aminopeptidase N in Non-Small Cell LungCancer.
  • 著者名/発表者名: Tokuhara, T., Hattori, N., Ishida, H., Hirai, T., Higashiyama, M., Kodama, K., Miyake, M
  • 雑誌名: Clin, Cancer, Res. (in press)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [図書] 呼吸器外科の最新医療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 石原久雄, 三宅正幸
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 先端医療技術研究所
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] 外科治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 徳原孝洋, 三宅正幸
  • 総ページ数: 2
  • 出版者: 永井書店
• [図書] Frontiers in Immuno-gene Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Research Signpost
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [図書] Frontiers in Immuno-gene Therapy (2004)
  • 著者名/発表者名: Hattori, N., Miyake, M.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Osamu Mazda