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ヘパラナーゼを分子標的とするガンの進展、転移と炎症の制御

研究課題

研究課題/領域番号 16591319
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 消化器外科学
研究機関岡山大学

研究代表者

猶本 良夫  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (00237190)

研究分担者 松岡 順治  岡山大学, 医学部・歯学部附属病院, 助手 (30332795)
田中 紀章  岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (10127566)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,700千円 (直接経費: 3,700千円)
2005年度: 500千円 (直接経費: 500千円)
2004年度: 3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
キーワードヘパラナーゼ / COX-2 / 血管新生 / 浸潤 / 転移
研究概要

癌の進展、転移の成立には、collagen, laminin, fibronectin, heparan sulfate proteoglycan(HSPG)などの細胞外マトリックスの構成分子が破壊されることが必須である。なかでも、最も堅牢なheparan sulfate proteoglycan(HSPG)を分解・破壊する酵素がヘパラナーゼ(以下,HPA)である。われわれはこれまでに、HPAが癌の進展に密接に関わる事を示してきたが、この事は諸家の報告とほぼ一致する。一方でわれわれは、HPAが癌の浸潤転移において重要な役割を果たす血管新生に関わることを初めて明らかにした。また、これまで細胞の分化機構の詳細な過程は未だ明らかとなっていないが、最近の研究でHPAの核内移行が細胞の分化を誘導することも初めて見出した。
<血管新生>HPAとサイクロオキシゲナーゼ-2(以下COX-2)は共に血管新生を含む腫瘍の悪性度に決定的な役割を果たしていると考えられているが、さらにHPAがCOX-2を誘導することをプロモーターレベルで証明した。その過程は以下のとおりである。まず食道癌症例77例の外科的切除組織を用いて免疫組織化学染色にてその発現分布を検討した。両者の発現様式は腫瘍組織内で非常に類似しており,腫瘍先進部,腫瘍近傍間質組織内の血管内皮に強い発現が見られ,腫瘍悪性度および腫瘍内微小血管密度と有意な強い相関がみられた。続いてHPAを導入した食道癌細胞株にてCOX-2の発現をRT-PCR, Western blotにて検討した。HPA導入細胞ではCOX-2のmRNA,蛋白の発現の増強が認められた。さらにルシフェラーゼ発現型COX-2プロモーターデリーション(またはミューテーション)ベクターを用い,ルシフェラーゼアッセイにて転写レベルでの解析を行った。COX-2の転写活性はHPA導入により促進され,cyclic AMP responsible element, NFκBおよびNF-IL6が強く転写活性に関与していた。以上より,食道癌においてHPAとCOX-2は悪性度,血管新生を通じて相関しており,COX-2の発現はHPAにより制御されていることが示唆された。また、同様の知見は乳癌、胃癌で確認された。この結果から癌の進展における全く新しい血管新生の情報伝達経路が明らかになり、癌進展の仕組みの解明とその制御の開発に新しい観点が見出されたことになる。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (33件)

すべて 2006 2005 2004 2003 その他

すべて 雑誌論文 (33件)

  • [雑誌論文] COX-2 induction by heparanase in the progression of breast cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Imada T, et al.
    • 雑誌名

      Int J Mol Med. 2

      ページ: 221-228

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase regulates esophageal keratinocyte differentiation through nuclear translocation and heparan sulfate cleavage.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi M.
    • 雑誌名

      Differentiation. 74

      ページ: 235-243

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] COX-2 induction by heparanase in the progression of breast cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Imada T, Matsuoka J, Nobuhisa T, Okawa T, Murata T, Tabuchi Y, Shirakawa Y, Ohra N, Gunduz M, Nagatsuka H, Umeoka T, Yamamoto Y, Nakajima M, Tanaka N, Naomoto Y.
    • 雑誌名

      Int J Mol Med. Feb;17(2)

      ページ: 221-228

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase regulates esophageal keratinocyte differentiation through nuclear translocation and heparan sulfate cleavage.2006

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi M.
    • 雑誌名

      Differentiation 74

      ページ: 235-274

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] COX-2 induction by heparanase in the progression of breast cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      Imada T, Matsuoka J, Nobuhisa T, et al.
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Medicine 17・2

      ページ: 221-228

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Heparanase is involved in angiogenesis in esophageal cancer through induction of cyclooxygenase-2.2005

    • 著者名/発表者名
      Okawa T, et al.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res. 22

      ページ: 7995-8005

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of imatinib vary with the types of KIT-mutation in gastrointestinal stromal tumor cell lines.2005

    • 著者名/発表者名
      Noma K, et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep. 3

      ページ: 645-650

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The role of heparanase in gastrointestinal cancer(Review).2005

    • 著者名/発表者名
      Naomoto Y, et al.
    • 雑誌名

      Oncol Rep. 1

      ページ: 3-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase gene and protein expression in ameloblastoma : possible role in local invasion of tumor cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nagatsuka H, et al.
    • 雑誌名

      Oral Oncol. 5

      ページ: 542-548

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Emergence of nuclear heparanase induces differentiation of human mammary cancer cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa T, et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 1

      ページ: 175-180

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase expression correlates with malignant potential in human colon cancer.2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa T, et al.
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol. 4

      ページ: 229-237

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase is involved in angiogenesis in esophageal cancer through induction of cyclooxygenase-2.2005

    • 著者名/発表者名
      Okawa T, Naomoto Y, Nobuhisa T, Takaoka M, Motoki T, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Inoue H, Ouchida M, Gunduz M, Nakajima M, Tanaka N.
    • 雑誌名

      Clin Cancer Res. Nov 15 ; 11(22)

      ページ: 7995-8005

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Effects of imatinib vary with the types of KIT-mutation in gastrointestinal stromal tumor cell lines.2005

    • 著者名/発表者名
      Noma K, Naomoto Y, Gunduz M, Matsuoka J, Yamatsuji T, Shirakawa Y, Nobuhisa T, Okawa T, Takaoka M, Tomono Y, Hiroyuki 0, Gunduz E, Tanaka N.
    • 雑誌名

      Oncol Rep. Sep ; 14(3)

      ページ: 645-650

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The role of heparanase in gastrointestinal cancer (Review).2005

    • 著者名/発表者名
      Naomoto Y, Takaoka M, Okawa T, Nobuhisa T, Gunduz M, Tanaka N.
    • 雑誌名

      Oncol Rep. Jul ; 14(1) (Review)

      ページ: 3-8

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase gene and protein expression in ameloblastoma : possible roles in local invasion of tumor cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nagatsuka H, Han PP, Tsujigiwa H, Siar CH, Gunduz M, Sugahara T, Sasaki A, Nakajima M, Naomoto Y, Nagai N.
    • 雑誌名

      Oral Oncol. May ; 41(5) Epub 2005 Apr 9

      ページ: 542-548

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Emergence of nuclear heparanase induces differentiation of human mammary cancer cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa T, Naomoto Y, Takaoka M, Tabuchi Y, Ookawa K, Kitamoto D, Gunduz E, Gunduz M, Nagatsuka H, Haisa M, Matsuoka J, Nakajima M, Tanaka N.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. May 27 ; 331(l)

      ページ: 175-180

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase expression correlates with malignant potential in human colon cncer.2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa T, Naomoto Y, Ohkawa T, Takaoaka M, Ono R, Murata T, Gunduz M, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Haisa M, Matsuoka J, Tsujigiwa H, Nagatsuka H, Nakajima M, Tanaka N.
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol. Apr ; 131(4) Epub 2004 Dec 30

      ページ: 229-237

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase is involved in angiogenesis in esophageal cancer through induction of cyclooxygenase-22005

    • 著者名/発表者名
      Okawa T, Naomoto Y, Nobuhisa T, et al.
    • 雑誌名

      Clinical Cancer Research 11・22

      ページ: 7995-8005

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] The role of heparanase in gastrointestinal cancer (Review).2005

    • 著者名/発表者名
      Naomoto Y, Takaoka M, Okawa T, et al.
    • 雑誌名

      Oncology Reports 14・1

      ページ: 3-8

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Heparanase gene and protein expression in ameloblastoma : possible role in local invasion of tumor cells.2005

    • 著者名/発表者名
      Natsuka H, Han PP, Tsujigiwa H, et al.
    • 雑誌名

      Oral Oncology 41・5

      ページ: 542-548

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Heparanase expression correlates with malignant potential in human colon cancer2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa, T. et al.
    • 雑誌名

      J Cancer Res Clin Oncol. 131(4)

      ページ: 229-237

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Emergence of nucleic heparanase induces epithelial cancer cell differentiation2005

    • 著者名/発表者名
      Nobuhisa, T. et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. (In print)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor regulates aberrant exression of insulin-like growth factor-binding protein 3.2004

    • 著者名/発表者名
      Takaoka M, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 21

      ページ: 7711-7723

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Localization of heparanase in esophageal cancer cells : respective roles in prognosis and differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohkawa T, et al.
    • 雑誌名

      Lab Invest. 10

      ページ: 1289-1304

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor regulates aberrant expression of insulin-like growth factor-binding protein 3.2004

    • 著者名/発表者名
      Takaoka M, Harada H, Andl CD, Oyama K, NaomotoY, Dempsey KL, Klein-Szanto AJ, El-Deiry WS, Grimberg A, Nakagawa H.
    • 雑誌名

      Cancer Res. Nov 1 ; 64(21)

      ページ: 7711-7723

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Localization o heparanase in esophageal cancer cells : respective roles in prognosis and differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      OhkawaT, Naomoto Y, Takaoka M, Nobuhisa T, Noma K, Motoki T, Murata T, Uetsuka H, Kobayashi M, Shirakawa Y, Yamatsuji T, Matsubara N, Matsuoka J, Haisa M, Gunduz M, Tsujigiwa H, Nagatsuka H, Hosokawa M, Nakajima M, Tanaka N.
    • 雑誌名

      Lab Invest. Oct ; 84(10)

      ページ: 1289-1304

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Localization of heparanase in esophageal cancer cells : respective roles in prognosis and differentiation.2004

    • 著者名/発表者名
      Ohkawa, T. et al.
    • 雑誌名

      Lab Invest. 84(10)

      ページ: 1289-1304

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Heparanase expression correlates with invasion and poor prognosis in gastric cancers.2003

    • 著者名/発表者名
      Takaoka M, et al.
    • 雑誌名

      Lab Invest. 5

      ページ: 613-622

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase expression correlates with invasion and poor prognosis in gastric cancers.2003

    • 著者名/発表者名
      Takaoaka M, Naomoto Y, Ohkawa T, Uetsuka H, Shirakawa Y, Uno F, Fujiwara T, Gunduz M, Nagatsuka H, Nakajima M, Tanaka N, Haisa M.
    • 雑誌名

      Lab Invest. May ; 83(5)

      ページ: 613-622

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase Promotes Angiogenesis through Cox-2 and HIF1-α.

    • 著者名/発表者名
      Naomoto Y.
    • 雑誌名

      Medical Hypothesis (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The close relationship between heparanase and COX-2 expressions in signet ring cell carcinoma of the stomach.

    • 著者名/発表者名
      Ohtawa Y.
    • 雑誌名

      Human Pathology (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Heparanase Promotes Angiogenesis through Cox-2 and HIF1-α.

    • 著者名/発表者名
      Naomoto Y.
    • 雑誌名

      Medical Hypothesis (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] The close relationship between heparanase and COX-2 expressions in signet ring cell carcinoma of the stomach.

    • 著者名/発表者名
      Ohtawa Y.
    • 雑誌名

      Human Pathology (in print)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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