腫瘍への感染効率を高めた改変型腫瘍融解性アデノウイルスによる消化器癌の治療

• 研究課題/領域番号: 16591381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 千葉県がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 田川 雅敏 千葉県がんセンター(研究所), 病理研究部, 部長 (20171572)
• 研究分担者: 落合 武徳 千葉大学, 大学院・医学研究院・先端応用外科, 教授 (80114255)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 消火器癌 / 遺伝子治療 / 転写調節領域 / E1A / E1B領域 / 腫瘍融解性アデノウイルス / ファイバー領域 / サイバイビン / シャトルベクター / 腫瘍プロモーター / 腫瘍融解性ウイルス / ファイバー・ノブ構造 / サバイビン / ミッドカイン

研究概要

アデノウイルスは強い細胞傷害性を有しており、その初期転写産物であるE1Aは感染細胞におけるウイルスの増殖に重要な作用を有している。そこで、E1Aの発現を適切な腫瘍プロモーターで制御すれば、腫瘍融解性ウイルスとなることが期待される。そこで、まず腫瘍で高発現をみる遺伝子の転写調節領域をルシフェラーゼアッセイにて検討し、サバイビン遺伝子の5'上流領域500塩基対、ミッドカイン遺伝子の600塩基対がその領域であることを確認した。また、タイプ5型の細胞受容体はCAR分子であるが、腫瘍においては同分子の発現が低下していることから、広範な腫瘍で発現亢進がみられるCD46分子を受容体とするタイプ35型への改変を容易にする基本ベクターを構築した。このシャトルベクターは、外来性の転写調節領域によって、E1AおよびE1B遺伝子の発現を制御するベクターと、E3領域のファイバー・ノブ領域をタイプ5型から35型に改変し、その他のアデノウイルス構造遺伝子を有するベクターからなる。このベクターを利用すれば、従来のグラハム法とは異なり、容易に改変型腫瘍融解性ウイルスが作成できる。そこでこのベクター系を利用して、サバイビンおよびミッドカイン転写調節領域を有するウイルスを作成し、その特性を検討した。その結果、改変型のウイルスは、CAR発現が低い腫瘍細胞では、タイプ5型のウイルスに比較して、より低いmultiplicity of infection、で殺細胞効果を示し、CAR低発現の腫瘍に対してタイプ5型よりも強い抗腫瘍効果を発揮した。また、CAR高発現の腫瘍でも、タイプ5型と同様の抗腫瘍効果を示し、改変型ウイルスは、従来の腫瘍融解性ウイルスよりも効果が増強していた。

研究成果

• [雑誌論文] Vaccination of apoptotic Fas ligand-expressing tumors decreased antitumor responses by enhanced production of immunosuppressive cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wada A, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 25 ページ: 299-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of IL-27 in murine carcinoma cells produces antitumor effects and induces protective immunity in inoculated host animals. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiyo M, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Int. J Cancer 115 ページ: 437-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] recombinant Sendai virus vector indeces complete remission of established brain tumors trough efficient interleukin-2 gene transfer in vaccinated rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwadata Y, Tagawa M etal.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 11 ページ: 3821-3827
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Increased infectivity of adenovirus type 5 bearing type 11 or type 35 fibers to human esophageal and oral carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Oncol,Rep. 14 ページ: 831-835
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of the fetal-oncogenic fibroblast groeth factor-8/17/18 subfamily in human hematopoietic tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nezu M, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 335 ページ: 843-849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of the error-prone DNA polymerase K promotes pleiotropic genetic alterations and tumorigenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bavoux C, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 325-330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Vaccination of apoptotic Fas ligand-expressing tumors decreased antitumor responses by enhanced production of immunosuppressive cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wada, A., Tada, Y., Shimozato, 0., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Kuriyama, T., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 25 ページ: 299-304
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of IL-27 in murine carcinoma cells produces antitumor effects and induces protective immunity in inoculated host animals. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiyo, M., Shimozato, O., Yu, L., Kawamura, K., Iizasa, T., Fujisawa, T., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 115 ページ: 437-442
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Recombinant Sendai virus vector induces complete remission of established brain tumors through efficient interleukin -2 gene transfer in vaccinated rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwadate, Y., Inoue, M., Saegusa, T., Tokusumi, Y., Kinoh, H., Hasegawa, M., Tagawa, M., Yamaura, A., Shimada, H.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 3821-3827
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Increased infectivity of adenovirus type 5 bearing type 11 or type 35 fibers to human esophageal and oral carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu, L., Takenobu, H., Shimozato, O., Kawamura, K., Nimura, Y., Seki, N., Ugai, K., Tanzawa, H., Shimada, H., Ochiai, T., Tagawa, M
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 14 ページ: 831-835
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of the fetal-oncogenic fibroblast growth factor-8/17/18 subfamily in human hematopoietic tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nezu, M., Tomonaga, T., Sakai, C., Ishii, A., Itoga, S., Nishimura, M., Matsuo, Y., Tagawa, M., Nomura, F.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 335 ページ: 843-849
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of the error-prone DNA polymerase x promotes pleiotropic genetic- alterations and tumorigenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bavoux, C., Leopoldino, A.M., Bergoglio, V., O-Wang, J., Ogi, T., Bieth, A., Pena, S.D.J., Poupon, M., Helleday, T., Tagawa, M., Machado, C.R., Hoffmann, J., Cazaux, C.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 325-330
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Up-regulation of the error-prone DNA polymerase κ promotes pleiotropic genetic alterations and tumorigenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bavoux C, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 325-330
• [雑誌論文] Expression of the fetal-oncogenic fibroblast growth factor-8/17/18 subfamily in human hematopoietic tumors. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nezu M, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 333 ページ: 843-849
• [雑誌論文] Increased infectivity of adenovirus type 5 bearing type 11 or type 35 fibers to human esophageal and oral carcinoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 14 ページ: 831-835
• [雑誌論文] Recombinant Sendai virus vector induces complete remission of established brain tumors through efficient interleukin-2 gene transfer in vaccinated rats. (2005)
  • 著者名/発表者名: Iwadate Y, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 3821-3827
• [雑誌論文] Expression of IL-27 in murine carcinoma cells produces antitumor effects and induces protective immunity in inoculated host animals. (2005)
  • 著者名/発表者名: Chiyo M, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 115 ページ: 437-442
• [雑誌論文] Vaccination of apoptotic Fas ligand-expressing tumors decreased antitumor responses by enhanced production of immunosuppressive cytokines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Wada A, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res 25 ページ: 299-304
• [雑誌論文] Insertion of an exogenous progenous promoter in the E1A regulatory of adenovirus dose not disturb viral replication despote reduced E1A transcription. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 203 ページ: 51-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of interleukin-21 and -23 in human esphageal tumors produced antitumor sffects in nude mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shan B, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Anticaner Res. 24 ページ: 79-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter can mediate transcriptional activation of a fused suicide gene in a broader range of human breast cancer compared with c-erdB-2 promoter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Oncology 66 ページ: 143-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Elevated expression of DNA polymerase K expression in human lung cancer is associated with p53 inactivation : Negative regulation of POLK promoter activity by p53. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang YQ, Tagwa M et al.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 25 ページ: 161-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya M, Tagwa M et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 34 ページ: 1322-1332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter-driven suicide gene expression and -mediated adenovirus replication produced cytotoxic effects to immortalizad and tumour calls (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu L, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Cancer 40 ページ: 1787-1794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Correlation between interleukin 6 production and tumor proliferation in non-small cell ling (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaji H, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Cancer Immunol. Immunother. 53 ページ: 786-792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A Cox-2 promoter-based replication-selective adenovital vector to target the Cox-2-expressing human bladder cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: shirakawa T, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 10 ページ: 4342-4348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter-based conditinally replicative adenovirus for malignant glioma the rapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 12 ページ: 73-78
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of interleukin-22 in murine carcinoma cells did not influence tumor groeth in vivo but did improve the survival of inoculated hosts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa H, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Scand. J. Immunol. 60 ページ: 449-454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Antitumor effects produced by tranduction of dendritic cells-derived heterodimeric cytokine genes in murne colon carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chiyo M, Tagawa M et al.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 24 ページ: 3763-3768
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Insertion of an exogenous promoter in the E1A regulatory region of adenovirus does not disturb viral replication despite reduced E1A transcription. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu, L., Hamada, K., Namba, M., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Matsubara, S., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 203 ページ: 51-57
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of interleukin-21 and -23 in human esophageal tumors produced antitumor effects in nude mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shan, B., Yu, L., Shimozato, O., Li, Q., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 24 ページ: 79-82
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter can mediate transcriptional activation of a fused suicide gene in a broader range of human breast cancer compared with c-erbB-2 promoter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu, L., Yamamoto, N., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Matsubara, S., Sakiyama S., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Oncology 66 ページ: 143-146
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Elevated expression of DNA polymerase x expression in human lung cancer is associated with p53 inactivation: Negative regulation of POLKpromoter activity by p53. (2004)
  • 著者名/発表者名: Wang, Y.Q., Seimiya, M., Kawamura, K., Yu, L., Ogi, T., Takenaga, K., Shishikura, T., Nakagawara, A., Sakiyama, S., Tagawa, M., O-Wang, J.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 25 ページ: 161-165
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, M., Wada, A., Kawamura, K., Sakamoto, A., Ohkubo, Y., Okada, S., Hatano, M., Tokuhisa, T., Watanabe, T., Saisho, H., Tagawa, M., O-Wang, J.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 34 ページ: 1322-1332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter-driven suicide gene expression and -mediated adenovirus replication produced cytotoxic effects to immortalized and tumour cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu, L., Hamada, K., Namba, M., Kadomatsu, K., Muramatsu, T., Matsubara, S., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Eur.J.Cancer 40 ページ: 1787-1794
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Correlation between interleukin 6 production and tumor proliferation in non-small cell lung cancer. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yamaji, H., Iizasa, T., Koh, E., Suzuki, M., Otsuji, M., Chang, H., Motohashi, S., Yokoi, S., Hiroshima, K., Tagawa, M., Nakayama, T., Fujisawa T.
  • 雑誌名: Cancer Immunol.Immunother. 53 ページ: 786-792
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A Cox-2 promoter-based replication-selective adenoviral vector to target the Cox-2-expressing human bladder cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, T., Hamada, K., Zhang, Z., Okada, H., Tagawa, M., Kamidono, S., Kawabata, M., Gotoh, A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 10 ページ: 4342-4348
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Midkine promoter-based conditionally replicative adenovirus for malignant glioma therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohno, S., Nakagawa, K., Hamada, K., Harada, H., Yamasaki, K., Hashimoto, K., Tagawa, M., Nagato, S., Furukawa, K., Ohnishi, T.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 12 ページ: 73-78
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of interleukin-22 in murine carcinoma cells did not influence tumor growth in vivo but did improve the survival of inoculated hosts. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nagakawa, H., Shimozato, O., Yu, L., Takiguchi, Y., Tatsumi, K., Kuriyama, T., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Scand.J.Immunol. 60 ページ: 449-454
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antitumor effects produced by tranduction of dendritic cells-derived heterodimeric cytokine genes in murine colon carcinoma cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Chiyo, M., Shimozato, O., Iizasa, T., Fujisawa, T., Tagawa, M.
  • 雑誌名: Anticancer Res. 24 ページ: 3763-3768
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Insertion of an exogenous promoter in the E1A regulatory region of adenovirus does not disturb viral replication despite reduced E1A transcription. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu Ling
  • 雑誌名: Cancer Letters 230 ページ: 51-57
• [雑誌論文] DNA polymerase θ is preferentially expressed in lymphoid tissues and upregulated in human cancers. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Kiyoko
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 109 ページ: 9-16
• [雑誌論文] Midkine promoter-driven suicide gene expression and -mediated adenovirus replication produced cytotoxic effects immortalized and tumour cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu Ling
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 40 ページ: 1787-1794
• [雑誌論文] A Cox-2 promoter-based replication-selective adenoviral vector to target the Cox-2-expressing human bladder cancer cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa Toshiro
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 10 ページ: 4342-4348
• [雑誌論文] Midkine promoter-based conditionally replicative adenovirus for malignant glioma therapy. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kohno Shohei
  • 雑誌名: Oncology Report 12 ページ: 73-78
• [雑誌論文] Midkine promoter can mediate transcriptional activation of a fused suicide gene in a broader range of human breast cancer compared with c-erbB-2 promoter. (2004)
  • 著者名/発表者名: Yu Ling
  • 雑誌名: Oncology 66 ページ: 143-146