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小胞体ストレス抑制を利用した脳梗塞に対する分子標的療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16591448
研究種目

基盤研究(C)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 脳神経外科学
研究機関熊本大学

研究代表者

矢野 茂敏  熊本大学, 医学部附属病院, 助手 (60332871)

研究分担者 森岡 基浩  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (20295140)
甲斐 豊  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助手 (30322308)
森 正敬  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40009650)
濱田 潤一郎  熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (40253752)
河内 正人  熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教授 (70178218)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,400千円 (直接経費: 3,400千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワードCHOP / ER stress / ischemia / hypoxia / 脳梗塞 / 小胞体ストレス / BiP / アポトーシス / 海馬 / 線条体 / 脳虚血 / Bip
研究概要

本研究期間においては、脳梗塞時における小胞体ストレスの関与を明らかとし、あらたな標的分子を検索することを目的に研究を行った。
1)培養細胞系
小胞体ストレス時に誘導されるCHOP遺伝子を破壊したCHOPノックアウトマウスの胎児を用いて海馬神経細胞の初代培養を行った。1時間の低酸素負荷において有意に細胞のアポトーシスが抑制された。
2)マウスの総頸動脈モデル
野生型マウスとCHOPノックアウトマウスの両者に対して、両側総頚動脈を15分間結紮し脳梗塞の程度を比較した。野生型に比べ、CHOPノックアウトマウスでは線条体、海馬両方で脳梗塞巣の減少が認められた。野生型においては、再還流後12時間をピークにCHOP mRNAの上昇が、24時間後にCHOPタンパク質の発現上昇が認められた。
3)脳梗塞時におけるその他の小胞体ストレス反応
野生型マウスとノックアウトマウスにて、CHOP以外の小胞体ストレスの程度を比較した。小胞体ストレスのマーカーであるBiPおよびXBP1の発現が両者ともに認められ、脳梗塞による小胞体ストレスは同様に認められていることが明らかになった。また、両者の虚血時の生理学的検査データの比較を行ったが、明らかな違いは認められなかった。
4)BiPの過剰発現による脳梗塞治療の可能性
BiPの発現ベクターを作成し、PC12細胞内に導入した。BiPの量を増やした状態でさまざまな程度の低酸素負荷を行ったが、24時間後の評価ではBiPの過剰発現による細胞死抑制効果は明らかには認められなかった。現在BiP発現の方法を検討中である。

報告書

(3件)
  • 2005 実績報告書   研究成果報告書概要
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2006 2005 2004 2003

すべて 雑誌論文 (10件)

  • [雑誌論文] Therapeutic time window and dose dependence of neuroprotective effects of sodium orthovanadate following transient middle cerebral artery occlusion in rats.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Y, Morioka M, Yano S. et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp ther. 317(2)

      ページ: 875-881

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Therapeutic time window and dose dependence of neuroprotective effects of sodium orthovanadate following transient middle cerebral artery occlusion in rats.2006

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Y, Morioka M, Yano S. et al.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Exp Ther. (In press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Functional proteins involved in regulation of intracellular Ca(2+) for drug development : role of calcium/calmodulin-dependent protein kinases in ischemic neuronal death.2005

    • 著者名/発表者名
      Yano S, Morioka M, Kuratsu J, Fukunaga K.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci. 2005 97(3)

      ページ: 351-354

    • NAID

      10025726712

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Functional proteins involved in regulation of intracellular Ca(2+) for drug development : role of calcium/calmodulin-dependent protein kinases in ischemic neuronal death.2005

    • 著者名/発表者名
      Yano S, Morioka M, Kuratsu J, Fukunaga K.
    • 雑誌名

      J Pharmacol Sci.2005 97(3)

      ページ: 351-354

    • NAID

      10025726712

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP2004

    • 著者名/発表者名
      Tajiri S, Oyadomari S, Yano S et al.
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 11(4)

      ページ: 403-415

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase via phosphatidylinositol 3-kinase pathway contributes to ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus2004

    • 著者名/発表者名
      Hashiguchi A, Yano S, Morioka M et al.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood flow Metab. 24(3)

      ページ: 271-279

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要
  • [雑誌論文] Ischemia induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP2004

    • 著者名/発表者名
      Tajiri S, Oyadomari S, Yano S et al.
    • 雑誌名

      Cell Death and Differentiation 11(4)

      ページ: 403-415

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Up-regulation of endothelial nitric oxide synthase via phosphatidylinositol 3-kinase pathway contributes to ischemic tolerance in the CA1 subfield of gerbil hippocampus2004

    • 著者名/発表者名
      Hashiguchi A, Yano S, Morioka M et al.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab. 24(3)

      ページ: 271-279

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Contribution of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II to ischemic stroke : their role in the formation of stable and unstable carotid atherosclerotic plaques.2004

    • 著者名/発表者名
      Morioka M, Hamada J et al.
    • 雑誌名

      Surg Neurol 62(4)

      ページ: 301-303

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] CREB is required for acquisition of ischemic tolerance in gerbil hippocampal CA1 region.2003

    • 著者名/発表者名
      Hara T, Hamada J, Yano S et al.
    • 雑誌名

      J Neurochem 86(4)

      ページ: 805-814

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
    • 関連する報告書
      2005 研究成果報告書概要

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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