低酸素センサー/低酸素誘導因子1システムが炎症の進展に果たす役割の探求

• 研究課題/領域番号: 16591576
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 麻酔・蘇生学
• 研究機関: 京都大学 (2005); (財)田附興風会 (2004)
• 研究代表者: 広田 喜一 京都大学, 医学研究科, 講師 (00283606)
• 研究分担者: 服部 登 財団法人田附興風会, 医学研究所・第5研究部, 主任研究員 (00283169)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円); 2004年度: 2,600千円 (直接経費: 2,600千円)
• キーワード: 低酸素 / 炎症 / マクロファージ / HIF-1 / 分化 / シグナル伝達

研究概要

hypoxia-inducble factor 1(HIF-1、低酸素誘導性因子1)が炎症の場において骨髄系細胞の成熟、機能に与える影響を本申請の期間内に明らかにすることが本研究の目的であった。計画に則り研究を遂行し以下のような結果を得た。
1.ヒト単球THP-1(酸化LDL、PMA刺激などにより活性化を受けてマクロファージ様の性質をおびる)を分化因子で処理しマクロファージに分化誘導しその前後でHIF-1の活性化の程度を測定したところ、HIF-1は分化の程度と相関して活性化することが明らかになった。ただし分化過程はHIF-1の活性誘導には依存しないことが判明した。
この活性化の機序は、低酸素誘導性のHIF-1の活性化とは異なることも同時に判明した。この研究成果は、公刊が受理され現在印刷過程にある。
2.THP-1をLPS、TNF-α、IL-1βなどの炎症性物質で処理してHIF-1の活性化を測定したところマクロファージに分化したTHP-1をLPSで処理した場合にのみ顕著なHIF-1の活性化が観察された。またこの現象の分子機序の一部には活性酸素が関与していることを明らかにして関連学会の報告と共に論文としてとりまとめ投稿し現在審査中である。
3.ケモカインの一種であるSDF-1がCXCR4依存的にHIF-1の活性化をもたらすことを明らかにした。
以上の研究結果は、関係学会で口頭発表するとともに、一部は専門誌に公刊した。

研究成果

• [雑誌論文] 低酸素センサー-細胞は低酸素をいかに関知するか- (2006)
  • 著者名/発表者名: 広田喜一
  • 雑誌名: Anesthesia Network 10 ページ: 11-15
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation (2006)
  • 著者名/発表者名: Oda, T., Hirota, K, Nishi, K., Takabuchi, S., Oda, S., Yamada, H., Arai, T., Fukuda, K., Kita, T., Adachi, T., et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Opioid receptor stimulation does not affect cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 in cultured cell lines (2005)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S.
  • 雑誌名: J Anesth 19 ページ: 263-265
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The effect of local anesthetics on the cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K.
  • 雑誌名: J Anesth 19 ページ: 54-59
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Synergistic effect of hypoxia and TNF-alpha on production of PAI-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.
  • 雑誌名: Kidney Int 68 ページ: 569-583
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-a-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Opioid receptor stimulation does not affect cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 in cultured cell lines (2005)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S., Hirota, K., Oda, S., Nishi, K., Oda, T., Shingu, K., Adachi, T., Fukuda, K
  • 雑誌名: J Anesth 19 ページ: 263-265
  • NAID: 10016650659
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The effect of local anesthetics on the cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K., Hirota, K., Takabuchi, S., Oda, S., Fukuda, K., Adachi, T., Shingu, T
  • 雑誌名: J Anesth 19 ページ: 54-59
  • NAID: 10014428952
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-a-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Kimura, H., Hirota, K., Sugimoto, H., Yoshida, H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 335 ページ: 1026-1034
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Synergistic effect of hypoxia and TNF-alpha on production of PAI-1 in human proximal renal tubular cells (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X., Kimura, H., Hirota, K., Kasuno, K., Torii, K., Okada, T., Kurooka, H., Yokota, Y., Yoshida, H
  • 雑誌名: Kidney Int 68 ページ: 569-583
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., Semenza, G
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 338 ページ: 610-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Opioid receptor stimulation does not affect cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 in cultured cell lines (2005)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S., K.Hirota, et al.
  • 雑誌名: J Anesth 19 ページ: 263-265
  • NAID: 10016650659
• [雑誌論文] The effect of local anesthetics on the cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K., K.Hirota, et al.
  • 雑誌名: J. Anesth 19 ページ: 54-59
  • NAID: 10014428952
• [雑誌論文] Hypoxia reduces constitutive and TNF-α-induced expression of monocyte chemoattractant protein-1 in human proximal renal tubular cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Li, X., H.Kimura, et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun 335 ページ: 1026-1034
• [雑誌論文] Reguiation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., G.Semenza
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 338 ページ: 610-616
• [雑誌論文] The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S.
  • 雑誌名: FEBS Lett 577 ページ: 434-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide induces hypoxia-inducible factor 1 activation that is dependent on MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kasuno, K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 2550-2558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Induction of hypoxia-inducible factor 1 activity by muscarinic acetylcholine receptor signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 41521-41528
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Regulation of hypoxia-inducible factor 1 by prolyl and asparaginyl hydroxylases. (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 338 ページ: 610-616
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] 低酸素応答の分子機構 (2004)
  • 著者名/発表者名: 広田喜一
  • 雑誌名: Anesthesia 21 Century 6 ページ: 34-38
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S., Hirota, K., Nishi, K., Oda, S., Oda, T., Shingu, T., Takabayashi, A., Adachi, T., Semenza, G.L., Fukuda, K
  • 雑誌名: FEBS Lett 577 ページ: 434-438
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide-soluble guanylyl cyclase pathway (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi, S., Hirota, K., Nishi, K., Oda, S., Oda, T., Shingu, T., Takabayashi, A., Adachi, T., Semenza, G.L., Fukuda, K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 324 ページ: 417-423
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Nitric oxide induces hypoxia-inducible factor 1 activation that is dependent on MAP kinase and phosphatidylinositol 3-kinase signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Kasuno, K., Takabuchi, S., Fukuda, K., Kizaka-Kondoh, S., Yodoi, J., Adachi, T., Semenza, G.L., Hirota, K
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 2550-2558
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of hypoxia-inducible factor 1 activity by muscarinic acetylcholine receptor signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota, K, Fukuda, R., Takabuchi, S., Kizaka-Kondoh, S., Adachi, T., Fukuda, K., Semenza, G.L
  • 雑誌名: J Biol Chem 279 ページ: 41521-41528
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Induction of hypoxia-inducible factor 1 activity by muscarinic acethlcholine receptor signaling (2004)
  • 著者名/発表者名: Hirota K, Fukuda R 他
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 279 ページ: 41521-41521
• [雑誌論文] The inhibitory effect of sodium nitroprusside on HIF-1 activation is not dependent on nitric oxide-soluble guanylyl cyclase pathway (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi S, Hirota K 他
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 324 ページ: 417-417
• [雑誌論文] The intravenous anesthetic propofol inhibits hypoxia-inducible factor 1 activity in an oxygen tension-dependent manner (2004)
  • 著者名/発表者名: Takabuchi S, Hirota, K 他
  • 雑誌名: FEBS Lett. 577 ページ: 434-434
• [雑誌論文] The effect of local anesthetics on the cellular hypoxia-induced gene responses mediated by hypoxia-inducible factor 1 (2004)
  • 著者名/発表者名: Nishi, K, Hirota, K 他
  • 雑誌名: J.Anesth. 19 ページ: 54-54
  • NAID: 10014428952
• [雑誌論文] 低酸素応答の分子機構 (2004)
  • 著者名/発表者名: 広田 喜一
  • 雑誌名: Anesthesia 21 century 6 ページ: 1014-1014
• [雑誌論文] HIF-1活性化調節因子FIH-1の機能解析 (2004)
  • 著者名/発表者名: 広田 喜一
  • 雑誌名: 分子細胞治療 3 ページ: 96-96
• [雑誌論文] Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation
  • 著者名/発表者名: Oda, T.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell (印刷中)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Activation of hypoxia-inducible factor 1 during macrophage differentiation
  • 著者名/発表者名: Oda, T.Hirota, K et al.
  • 雑誌名: Am J Physiol Cell Physiol, (In press)
• [雑誌論文] Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-Inducible Factor 1.
  • 著者名/発表者名: Hirota, K., G.Semenza
  • 雑誌名: Crit Rev Oncol Hematol (In press)