タクロリムス誘発腎間質病変の治療戦略

• 研究課題/領域番号: 16591613
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 仲谷 達也 大阪市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40183511)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,200千円 (直接経費: 1,200千円); 2004年度: 2,400千円 (直接経費: 2,400千円)
• キーワード: 腎間質線維化 / 炎症 / NF-κB / クルクミン / Rhoキナーゼ / 進行性腎障害 / 尿管閉塞 / 腎間質 / 線維化 / MCP-1 / 尿管結紮 / マクロファージ / タクロリムス

研究概要

進行性腎障害の予後規定因子である腎間質の線維化においては間質の炎症が先行することから、炎症抑制がその発症進展を防ぐ意味で重要と考えられる。nuclear factor-κB (NF-κB)は炎症における重要な転写因子の一つであり、その持続的な活性化が腎間質線維化の進展につながることが明らかになってきた。一方、ROCKの阻害剤であるY27632やfasudilを用いた検討から、組織の炎症や線維化の成因にRhoキナーゼ(ROCK)が関与することが示唆されてきた。しかしながら、腎間質線維化におけるNF-κBとROCKの関わりをin vivoで検討した報告はない。そこでタクロリムス慢性腎障害モデルならびに腎線維化モデルである一側尿管結紮(UUO)ラットにROCK阻害剤であるfasudilを投与し、NF-κB活性ならびに炎症に対する影響を検討し、NF-κBとROCKが腎間質の炎症と線維化にどのように関わっているかを検討した。その結果、タクロリムス腎障害モデルではROCK抑制により間質の炎症やNF-κBに影響がなかったのに対し、UUOラットにおいてはNF-κB活性上昇の抑制とともにマクロファージの浸潤抑制が観察された。以上の結果から同じ炎症反応を伴う腎線維化でもROCK阻害薬の抑制効果が異なることが明らかとなった。さらにUUOラットにおける腎間質の炎症反応においてROCKはNF-κBの活性化に一部関与する可能性が示唆された。さらに抗炎症作用を有することが知られるcurcuminもUUOラットにおいてNF-κBの活性化、間質の炎症と線維化を部分的に抑制したがNF-κB特異的阻害薬のpyrrolidine dithiocarbamateの効果には及ばなかった。今後、異なった経路を介した抗炎症戦略を検索することが進行性腎障害の進展を抑制する点で重要である。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury : The role of nuclear factor κB activation in the development of renal fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamada S, Asai T, Kuwabara N, Iwai T, Uchida J, Takemoto Y, Kaneda N, Yukimura T, Komiya T, Nakatani T, Miura K.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology Sciences. 100巻1号 ページ: 17-21
  • NAID: 10018240945
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Attenuation. of renal fibrosis by curcumin in rat obstructive nephropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Tamada S, Iwai T, Teramoto K, Kaneda N, Yukimura T, Nakatani T, Miura K.
  • 雑誌名: Urology. 67巻2号 ページ: 440-446
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Blood purification for critical illness : Cytokines adsorption therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K, Yoshimura R, Nakatani T, Takemoto Y.
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis. 10巻1号 ページ: 25-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and therapeutic strategies of chronic renal injury: The role of nuclear factor □B activation in the development of renal fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamada S, Asai T, Kuwabara N, Iwai T, Uchida J, Takemoto Y, Kaneda N, Yukimura T, Komiya T, Nakatani T, Miura K
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology Sciences 100-1 ページ: 17-21
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of renal fibrosis by curcumin in rat obstructive nephropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Tamada S, Iwai T, Teramoto K, Kaneda N, Yukimura T, Nakatani T, Miura K
  • 雑誌名: Urology 67-2 ページ: 440-446
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Blood purification for critical illness : Cytokines adsorption therapy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K, Yoshimura R, Nakatani T, Takemoto Y
  • 雑誌名: Therapeutic Apheresis and Dialysis 10-1 ページ: 25-31
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Attenuation of renal fibrosis by curcumin in rat obstructive nephropathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Tamada S, Iwai T, Teramoto K, Kaneda N, Yukimura T, Nakatani T, Miura K
  • 雑誌名: UROLOGY 67巻2号 ページ: 440-446
• [雑誌論文] Molecular mechanisms and theraeutic strategies of chronic renal injury : The role of nuclear factor κB activation in the development of renal fibrosis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tamada S, Asai T, Kuwabara N, Iwai T, Uchida J, Teramoto K, Kaneda N, Yukimura T, Komiya T, Nakatani T, Miura K
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 100巻 ページ: 17-21
• [雑誌論文] アンチセンス法を用いた腎虚血再灌流傷害軽減の展望 (2006)
  • 著者名/発表者名: 吉村力勇, 松山昌秀, 仲谷達也
  • 雑誌名: 炎症と免疫 14巻1号 ページ: 95-103
• [雑誌論文] 分子標的治療:何をターゲットにすべきか (2006)
  • 著者名/発表者名: 木下義久, 鞍作克之, 仲谷達也
  • 雑誌名: Urology View 14巻1号 ページ: 76-82
• [雑誌論文] Influence of glucose and inflammatory cytokines on TGF-β1 and CTGF mRNA expressions in human peritoneal mesothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto N, Sugimura K, Kawashima H, Tsuchida K, Takemoto Y, Naganuma T, Nakatani T
  • 雑誌名: Int J Mol Med 15巻 ページ: 907-911
• [雑誌論文] 腎移植における腎機能評価としての画像診断 (2005)
  • 著者名/発表者名: 熊田憲彦, 仲谷達也
  • 雑誌名: Radiology Frontier 8巻1号 ページ: 27-32
• [雑誌論文] Edaravone inhibits acute renal injury and cyst formation in cisplatin-treated rat kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Nishikawa M, Chang B, Muroya O, Sato EF, Nakatani T, Inoue M.
  • 雑誌名: Free Radical Research. 38巻4号 ページ: 333-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Kidney transplants from living related donors having double inferior vena cava. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatani T, Kim T, Naganuma T, Uchida J, Takemoto Y, Sugimura K
  • 雑誌名: Urologia Internationalis. 72巻4号 ページ: 358-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Edaravone inhibits acute renal injury and cyst formation in cisplatin-treated rat kidney. (2004)
  • 著者名/発表者名: Iguchi T, Nishikawa M, Chang B, Muroya O, Sato EF, Nakatani T, Inoue M
  • 雑誌名: Free Radical Research 38-4 ページ: 333-341
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Kidney transplants from living related donors having double inferior vena cava. (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatani T, Kim T, Naganuma T, Uchida J, Takemoto Y, Sugimura K
  • 雑誌名: Urologia Internationalis 72-4 ページ: 358-360
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Biological reactions resulting from endotoxin adsorped on dialysis membrane : an in vitro study (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K, Nakatani T, Sugimura K, Yoshimura R, Takemoto Y
  • 雑誌名: ARTIFICIAL ORGANS 28巻1号 ページ: 1134-1142
• [雑誌論文] Activation of transcription factors AP-1 and NF-kappaB in chronic cyclosporin A nephrotoxicity : role in beneficial effects of magnesium supplementation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asai T, Nakatani T, Tamada S, Kuwabara N, Yamanaka S, Tashiro K, Nakao T, Komiya T, Okamura M, Kim S, Iwao H, Miura K
  • 雑誌名: TRANSPLANTATION 75巻 ページ: 1040-1044
• [雑誌論文] Biological reaction by mediating reaction of endotoxin adsorbed dialysis membrane.-In vitro study- (2004)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida K, Nakatani T, Sugimura K, Yoshimura R, Matsuyama M, Takemoto Y
  • 雑誌名: ARTIFICIAL ORGANS 28巻2号 ページ: 231-234
• [雑誌論文] The expression of cyclooxygenases and lipoxygenases in renal ischemia-reperfusion injury. (2004)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama M, Nakatani T, Hase T, Kawahito Y, Sano H, Kawamura M, Yoshimura R
  • 雑誌名: Transplant Proc 36巻7号 ページ: 1939-1942
• [雑誌論文] 多臓器不全への進展を防止する新しい治療戦略CTR (2004)
  • 著者名/発表者名: 武本佳昭, 土田健司, 吉村力勇, 仲谷達也
  • 雑誌名: 日本アフェレシス学会雑誌 23巻1号 ページ: 93-100