HGF/c-metシグナル伝達抑制による後天性嚢胞腎癌化予防の基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 16591615
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 泌尿器科学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 近田 龍一郎 岩手医科大学, 医学部, 助教授 (10225609)
• 研究分担者: 小原 航 岩手医科大学, 医学部, 助手 (90337155)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,600千円 (直接経費: 3,600千円); 2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円); 2004年度: 2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
• キーワード: 腎不全 / 腎嚢胞 / 腎細胞癌 / 肝細胞増殖因子 / c-met / Akt / PTEN / p27 / hepatocyte growth factor / IGFR-1 / 後天性嚢胞腎 / 胚不全増殖因子 / C-met / P27

研究概要

腎癌の合併のため摘出された後天性嚢胞腎を用いてHGFとその受容体であるc-metの発現を観察したところ、嚢胞壁特にcuboidalあるいはhyperplasticな壁を持つ嚢胞と腫瘍部で'HGF/c-metの発現が顕著に亢進していた。こうした嚢胞壁や腫瘍部では抗apoptosis因子であるBcl-2の発現も亢進しており、嚢胞形成から癌化にかけてHGF/c-met pathwayが重要な役割を演じている可能性が示唆された(以上はKonda R, Sato H, et al: J Urol, 171:2166, 2004に投稿)。
腎癌の進展にはinsukin like growth factor (IGF)が重要な因子として関与しているとの報告がある。そこでその受容体であるIGF receptor 1 (IGF1R)について検討したところ、後天性嚢胞腎では正常に近い尿細管での発現は認められたが、後天性嚢胞や腎癌での発現はほとんど認められなかった。HGF/c-metの情報伝達には2つの主要な経路(Ras-MAPK pathwayとP13-kinase-Akt pathway)があり、主としてP13-kinase-Akt pathwayが腫瘍の発生や進展に重要な役割を演じるとされている。そこで、後天性嚢胞腎及びそれに合併する腎癌でのactivated Akt(phosphorylated Akt; pAkt)、p27、PTENについて検討を行った。後天性嚢胞腎では正常に近い尿細管ではpAkt、PTEN、p27いずれも発現が正常コントロールの腎に比較して亢進していた。嚢胞についてみると、壁が薄いflat cyst (HGF/c-metの発現は低い)では、pAkt、PTEN、p27のいずれも発現は低下していた。HGF/c-metの発現の亢進を伴うCuboidal cystではpAkt、PTENの発現は亢進していたが、p27は減少していた。これに対して、前癌状態と考えられているhyperplastic cystではpAktの発現はさらに亢進していたが、それに比較しp27の発現は低下していた。腫瘍ではp27に加えPTENの発現も低下していた。PTENはP13-kinaseによるAktの活性化を阻害することにより抗腫瘍効果を示すが、PTENの抗腫瘍効果の一部はp27と協調して発現すると考えられている。p27の低下はPTENの抗腫瘍効果減弱につながるとされ、hyperplastic cystにおけるp27発現の減弱はこの嚢胞が前癌状態であることを強く示唆し、Akt、PTEN、p27発現のimbalanceが癌化過程において重要な役割を演じていると考えられた(現在投稿準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Neonatal abdominal wall urinoma due to rupture of anterior urethral diverticulum (2006)
  • 著者名/発表者名: Obara W, Konda R, Seo T, Ishikawa K, Kinjo M, Fujioka T
  • 雑誌名: Int J Urol 13 ページ: 393-394
  • NAID: 10017474869
• [雑誌論文] Perinephric angiomyolipoma : A unique development pattern surrounding the kidney (2005)
  • 著者名/発表者名: Obara W, Sato K, Owari Y, Nozawa T, Isurugi K, Ohmori S, Matsushita Y, Tanji S, Konda R, Fujioka T
  • 雑誌名: Int.J.Urol 12 ページ: 305-307
  • NAID: 10015525367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] C-kit expression in renal oncocytomas and chromophobe renal cell caricnoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Lei H, Sugimura J, Maria S.T, Kurt T.P, Pohit G, Boris P, William B, Laskin MD, Anjana Y MD, Bin T.T, Ximing J.Y MD, phD
  • 雑誌名: Human Pathology 36 ページ: 262-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Glutathione S-Transferase α in Clear Renal Cell Carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Shang-Tian C, DO, Peiguo C, MD, PhD, Sugimura J, MD, Maria S.T, MD, Veronica P, MD, Kim W, MD, MinHan T, MD, FanLin, MD, PhD, Bin T.T, MD, PhD, Ximing J.Y,MD,PhD
  • 雑誌名: Am J Clin Pathology 123 ページ: 421-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Association of a single-nucleotide polymorphism in the immunoglobulin ц-binding protein 2 gene with immunoglobulin A nephropathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo S, Iida A, Nitta K, Tanaka T, Yamada R, Ohnishi Y, Maeda S, Tsunoda T, Takei T, Obara W, Akiyama F, Ito K, Honda K, Uchida K, Tsuchiya K, Yumura W, Ujiie T, Nagane Y, Miyano S, Suzuki Y, Narita I, Gojyo F, Fujioka T, Nihei H, Nakamura Y
  • 雑誌名: J Hum Genet 50 ページ: 30-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Perinephric angiomyolipoma : A unique development pattern surrounding the kidney (2005)
  • 著者名/発表者名: Obara W, Sato K, Owari Y, Nozawa T, Isurugi, K, Ohmori S, Mastushita Y, Tanji S, Konda R, Fujioka T
  • 雑誌名: Int.J.Urol 12 ページ: 305-307
  • NAID: 10015525367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] C-kit expression in renal oncocytomas and chromophobe renal cell caricnoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Lei H, Sugimura J, Maria S.T, Kurt T.P, Pohit G, Boris P, William B, Laskin MD., Anjana Y MD., Bin T.T, Ximing J.Y MD., phD.
  • 雑誌名: Human Pathology 36 ページ: 262-268
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Overexpression of Glutathione S-Transferase α in Clear Renal Cell Carcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Shang-Tian C, DO, Peiguo C, MD., PhD, Sugimura J, MD., Maria S.T, MD., Veronica P, MD., Kim W, MD., MinHan T, MD., Fan Lin, MD., PhD., Bin T.T, MD., PhD., Ximing J.Y, MD., PhD.
  • 雑誌名: Am J Clin Pathology 123 ページ: 421-429
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Association of a single-nucleotide polymorphism in the immunoglobulin u-binding protein 2 gene with immunoglobulin A nephropathy (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohtsubo S, Iida A, Nitta K, Tanaka T, Yamada R, Ohnishi Y, Maeda S, Tsunoda T, Takei T, Obara W, Akiyama F, Ito K, Honda K, Uchida K, Tsuchiya K, Yumura W, Ujiie T, Nagane Y, Miyano S, Suzuki Y, Narita I, Gojyo F, Fujioka T, Nihei H, Nakamura Y
  • 雑誌名: J Hum Gene 50 ページ: 30-35
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Cardiovascular risk factor in hemodialysis patients : Results from baseline data of kaleidoscopic approaches to patients with end-stage renal disease study (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohsawa M, Kato K, Itai K, Onoda T, Konda R, Fujioka T, et al.
  • 雑誌名: J Epidemiol 15 ページ: 96-105
  • NAID: 10015648862
• [雑誌論文] Perinephric angiomyolipoma : a unique development pattern surrounding the kidney (2005)
  • 著者名/発表者名: Obara W, Sato K, Oawari Y, Nozawa T, Isurugi K, Ohmori S, Matsushita Y, Tanji S, Konda R, Fujioka T
  • 雑誌名: Int J Urol 12 ページ: 305-307
  • NAID: 10015525367
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor and its receptor C-MET in acquired renal cystic disease associated with renal cell carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Konda R, Sato H, Hatafuku F, Nozawa T, Fujioka T
  • 雑誌名: J.Urol 171 ページ: 2166-2170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Robust Classification of Renal Cell Carcinoma Based on Gene Expression Data and Predicted Cytogenetic Profiles (2004)
  • 著者名/発表者名: Kyle A.F, Kerry A.L, Takahashi M, Sugimura J, Eric J.K, Kanayama H, Kagawa S, Philip H, John C, Ximing J.Y, Bin T.T
  • 雑誌名: Cancer Res 64 ページ: 4117-4121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene Expression Profiling of Early- and Late-Relapse Nonseminomatous Germ Cell Tumor and Primitive Neuroectodermal Tumor of the Testis (2004)
  • 著者名/発表者名: Sugimura J, Richard S.F, Oscar W.C, Eric J.K, Takahashi M, Todd T.L, Kyle A.F, Lawrence H.E, Bin T.T
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 10 ページ: 2368-2378
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Gene Expression Profiling of Renal Medullary Carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Ximing J.Y, Sugimura J, Maria S.T, Kyle F, Gregory Z, Michell S, Michel P, Raymond B, David J.G, Wlter M.S, Nicholas J.V, Bin T.T
  • 雑誌名: Cancer 100 ページ: 976-985
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Expression of hepatocyte growth factor and its receptor C-MET in acquired renal cystic disease associated with renal cell carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Konda R, Hatafuku F, Nozawa T, Fujioka T
  • 雑誌名: J.Urol 171 ページ: 2166-2170
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Robust Classification of Renal Cell Carcinoma Based on Gene Expression Data and Predicted Cytogenetic Profiles (2004)
  • 著者名/発表者名: Kyle A.F, Kerry A.L, Takahashi M, Sugimura J, Eric J.K, Kanayama H, Kagawa S, Philip H, John C, Ximing J.Y, Bin T.T
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4117-4121
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Expression of growth factor and its receptor C-met in acquired renal cystic disease associated with renal cell carcinoma (2004)
  • 著者名/発表者名: Ryuichiro Konda
  • 雑誌名: J Urol 171 ページ: 2166-2170