研究課題
基盤研究(C)
本研究では、ヒト顎下腺由来腺癌細胞株(HSG)の抗Fas抗体(CH-11)誘導アポトーシスヘの熱ショックタンパク質90(HSP90)の関与をHSP90の特異的阻害剤であるゲルダナマイシン(GDM)を用いて検討するとともにHSP90のターゲットタンパク質を同定した。GDMは、HSG細胞に単独でアポトーシスを誘導するとおもに、CH-11誘導アポトーシスを増強した。また、GCM処理によるHSP90の発現量の増加がRT-PCR法とWB法により認められた、HSP90タンパクをHSG細胞に導入し細胞死誘導に対する影響を調べたところ、GDMならびにCH-11によるアポトーシス誘導はHSP90の導入による過剰発現で抑制された。このことから、HSP90はFas抗体誘導アポトーシスに対して抑制的に働いていることが示された。そこでつぎに、免疫沈降-WB法を用いてFasシグナル上でのHSP90のターゲットパンパクの検索を行った。その結果、RIP, Caspase 8と、Caspase 8のドミナントネガティブ作用を有するFADD-like ICE inhibitory protein (FLIP)がそれぞれGDM処理で有意に減少した。一方、GDMが熱ショック転写因子を介してHSP90発現を増加させるか否かをheat shock elementを上流に有するルシフェラーゼレポーターをHSG細胞に導入して検索した。導入細胞をGDMで処理したところ、熱ショック処理(42℃、2h)を行った場合と動揺にレポーター活性は上昇した。<結論>HSP90はそのシャペロン効果によりターゲットタンパク質であるFLIPを安定化し、Caspaseに対するそのドミナントネガテフィブ作用を介してFas誘導アポトーシスを負に制御していることが示された。
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