| 研究課題/領域番号 |
16592000
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
外科系歯学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
目瀬 浩 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 助教授 (40325098)
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| 研究分担者 |
佐々木 朗 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (00170663)
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| 研究期間 (年度) |
2004 – 2005
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| 研究課題ステータス |
完了 (2005年度)
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| 配分額 *注記 |
3,500千円 (直接経費: 3,500千円)
2005年度: 1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2004年度: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円)
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| キーワード | CDDP(シスプラチン)耐性 / 固形癌内部環境 / グルコース飢餓 / 低酸素 / ヌクレオチド除去修復 / DNAミスマッチ修復 |
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| 研究概要 |
本研究は、固形癌における固形癌内部環境に特有なシスプラチン(CDDP)耐性誘導機構を解明すると同時にその誘導因子を同定しCDDP耐性細胞の固形癌内部環境下CDDP感受性規定因子を明らかにし、CDDP耐性解除およびその治療法を検討した.
1.CDDP耐性癌細胞のストレス環境下におけるCDDP感受性の検討
親株(A431/P細胞株)とCDDP耐性細胞株(A431/CDDP2細胞株)に固形癌内部環境と同様の低酸素,グルコース飢餓環境ストレスを与え検討した結果、A431/P細胞株はストレスに経時的に強く反応するのに対しA431/CDDP2細胞株はストレスにほとんど反応しなかった。また、CDDP感受性を検定した結果、CDDP処理によりA431/P細胞株はCDDPに対して高感受性化を示したが,A431/CDDP2細胞株ではほとんど変化なく、アポトーシス誘導もA431/P細胞株は増加するのに対しA431/CDDP2細胞株ではほとんど変化しなかった。
2.ストレス環境下CDDP感受性規定因子の検索
口腔扁平上皮癌細胞株において、固形癌内部環境下でのCDDP感受性を規定する因子としてヌクレオチド除去修復(NER)またはDNAミスマッチ修復(MMR)が関与することが示唆された。
3.治療法の基礎的研究(CDDP耐性解除の可能性)
DNAポリメラーゼ阻害剤AphidicolinをCDDPと併用することにより、CDDPの高感受性化が認められ、アポトーシスの誘導も示唆された。このことは、CDDPのDNA損傷に対する修復機構においてDNAポリメラーゼによる正常DNA鎖の合成がAphidicolinによって抑制され、DNA損傷修復が行われずDNA損傷が残存したためアポトーシスが誘導されたためと考えられた。
以上より固形癌におけるCDDP耐性解除にDNAポリメラーゼ阻害剤併用による新たな癌化学療法の可能性が示唆された。
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