樹状細胞の機能分化におけるBCL6ファミリーの役割の解析

• 研究課題/領域番号: 16616001
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: アレルギー
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 坂本 明美 千葉大学, 大学院・医学研究院, 助手 (90359597)
• 研究分担者: 徳久 剛史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (20134364) ; 幡野 雅彦 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教授 (20208523) ; 有馬 雅史 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (00202763)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,700千円 (直接経費: 3,700千円); 2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円); 2004年度: 2,300千円 (直接経費: 2,300千円)
• キーワード: アレルギー / Bcl6 / 樹状細胞 / 発現制御 / 発生・分化 / BAZF / 遺伝子欠損マウス / Th2炎症 / 遣伝子欠損マウス / CD4T細胞

研究概要

アレルギー性疾患はアレルギーとなる抗原の提示、これに伴うTリンパ球の活性化、機能分化、さらにBリンパ球による抗体産生が関与する。我々はこれらアレルギー性疾患の発症メカニズムを解析する目的で、転写抑制因子Bcl6の欠損マウス(Bcl6-KO)を解析した。このマウスはCD4T細胞のTh2分化が起こりIgEを高産生し、好酸球浸潤をともなう結膜炎、皮膚炎をはじめとする各種臓器のアレルギー性炎症を自然発症する。そのため、アレルギー炎症の機序および免疫応答バランスの制御システムを解析しうるモデルマウスと考えられる。実際、我々はCD4T細胞においてIL-5がBcl6の標的遺伝子であることを明らかにしてきた。ところが生体内におけるBcl6-KOマウスのTh2細胞分化はリンパ球以外の因子が関与することが移植実験等から示唆されている。
転写抑制因子Bcl6は血球系細胞に広く発現している。今までに胚中心B細胞の分化や記憶T細胞の分化にBcl6は重要であり、赤芽球分化、マクロファージ機能発現にも関与する等その機能が多岐に渡ることを明らかにしてきた。
本研究ではリンパ球の機能分化に関わる樹状細胞の性質をBcl6ファミリーが制御する可能性を検証し、そのメカニズムを明らかにする目的で生体内、培養系を用いた検討を行い、以下の点について明らかにすることができた。
1)Bcl6はCD4+DC,CD8+DCの分化に必須の転写因子である。
2)Bcl6欠損樹状細胞の分化異常はprecursorの分化の時点で起こり、progenitor intrinsicである。
3)Bcl6欠損樹状細胞は野性型樹状細胞よりもCD4T細胞のTh2細胞分化を誘導しやすい。
これらの結果から、Bcl6はマウス生体内において樹状細胞の分化機能発現に直接関与し、Bcl6欠損樹状細胞はアレルギー炎症の発症に関与している原因細胞と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Abnormal erythroid differentiation in neonatal Bcl6-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., et al.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 33 ページ: 26-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of TGF-β-Smad3 signaling leads to enhanced neointimal hyperplasia with diminished matrix deposition in response to vascular injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., et al.
  • 雑誌名: Circ. Res. 96 ページ: 904-912
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-l in B lymphocyte terminal differention. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y., et al.
  • 雑誌名: J. Immunol. 174 ページ: 7703-7710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Abnormal erythroid differentiation in neonatal Bcl6-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., Sakamoto, A., Okada, S., Ohkubo, Y., Arima, M., Hatano, M., Kuroda, K., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Exp.Hematol. 33 ページ: 26-34
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Targeted disruption of TGF-β-Smad3 signaling leads to enhanced neointimal hyperplasia with diminished matrix deposition in response to vascular injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., Yokote, K., Fujimoto, M., Yamashita, K., Sakamoto, A., Kitahara, M., Kawamura, H., Maezawa, Y, Asaumi, S., Tokuhisa, T., Mori, S., Saito, Y.
  • 雑誌名: Circ.Res. 96 ページ: 904-912
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y, Arima, M., Arguni, E., Okada, S., Yamashita, K., Asari, S., Obata, S., Sakamoto, A., Hatano, M., O-Wang, J., Ebara, M., Saisho, H., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7703-7710
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Abnormal erythroid differentiation in neonatal Bcl6-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., et al.
  • 雑誌名: Exp.Hematol. 33 ページ: 26-34
• [雑誌論文] Targeted disruption of TGF-β-Smad3 signaling leads to enhanced neointimal hyperplasia with diminished matrix deposition in response to vascular injury. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., et al.
  • 雑誌名: Circ.Res. 96 ページ: 904-912
• [雑誌論文] A role for c-Fos/AP-1 in B lymphocyte terminal differentiation. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohkubo, Y., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol. 174 ページ: 7703-7710
• [雑誌論文] Bcl6 regulates Th2 type cytokine productions by mast cells activated by FcepsilonRI/IgE cross-linking. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuka Y., et al.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 42 ページ: 1453-1459
• [雑誌論文] CpG inhibits IgE class switch recombination through suppression of NFkB activity, but not through Id2 or Bcl6. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kusunoki T., et al.
  • 雑誌名: BBRC 328 ページ: 499-506
• [雑誌論文] c-fos overexpressio in splenic B cells augments development of marginal zone B cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, K., et al.
  • 雑誌名: Mol Immunol. 42 ページ: 617-625
• [雑誌論文] Reduction of dioxins and polychlorinated biphenyls (PCBs) in human body using colestimide (2005)
  • 著者名/発表者名: Mori, C.
  • 雑誌名: Proceedings of Dioxin 2005 and ISPAC-20: ページ: 1688-1691
• [雑誌論文] Bcl6 acts as an amplifier for the generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 173 ページ: 883-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra 13/DEC-1-transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, M., et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 34 ページ: 1322-1332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] β-galactosidase of ROSA26 mice is a useful marker for detecting the definitive erythropoiesis after stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., et al.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [雑誌論文] Bcl6 acts as an amplifier for the generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, H., Sakamoto, A., Kuroda, Y., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: J.Immunol. 173 ページ: 883-891
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, M., Wada, A., Kawamura, K., Sakamoto, A., Ohkubo, Y., Okada, S., Hatano, M., Tokuhisa, T., Watanabe, T., Saisho, H., Tagawa, M., O-Wang, J.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 34 ページ: 1322-1332
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] β-galactosidase of ROSA26 mice is a useful marker for detecting the definitive erythropoiesis after stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, S., Okada, S., Ohkubo, Y., Sakamoto, A., Arima, M., Hatano, M., Kuroda, Y., Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Bcl6 acts as an amplifier for generation and proliferative capacity of central memory CD8^+ T cells. (2004)
  • 著者名/発表者名: Ichii, et al.
  • 雑誌名: J.Immunol 173 ページ: 883-891
• [雑誌論文] Effect of c-fos overexpression on development and proliferation of peritoneal B cells (2004)
  • 著者名/発表者名: Mori, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 16 ページ: 1477-1486
• [雑誌論文] BAZF is required for activation of naive CD4 T cells by TCR-triggering (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamori, et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol 16 ページ: 1439-1449
• [雑誌論文] Early erythropoiesis in the bone mrrow and spleen after stem cell transplantation. (2004)
  • 著者名/発表者名: Asari, et al.
  • 雑誌名: Transplantation 78 ページ: 516-523
• [雑誌論文] Impaired lymphocyte development and function in Clast5/Stra13/DEC1 transgenic mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: Seimiya, et al.
  • 雑誌名: Eur.J.Immunol. 34 ページ: 1322-1332
• [図書] Strategies for disease control. (2005)
  • 著者名/発表者名: Arguni, E., et al.
  • 総ページ数: 216
  • 出版者: Elsevier
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より