高次脳機能における成体ニューロン新生の役割に関する研究

• 研究課題/領域番号: 16650066
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 3,400千円 (直接経費: 3,400千円); 2005年度: 900千円 (直接経費: 900千円); 2004年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
• キーワード: ラット / 長期増強 / 海馬 / 記憶 / 神経新生 / 扁桃体 / シナプス伝達 / 突然変異 / 遺伝子操作

研究概要

1.転写因子であるPax6のヘテロ接合体変異ラットの海馬スライス標本を用いて電気生理学的解析を行った。Pax6変異ラットでは海馬歯状回での成体ニューロン新生が減少していることがすでに明らかになっているため、野生型と変異型ラットより得られたスライス標本において、歯状回での長期増強(LTP)に異常がみられるかどうかを検討したが、GABA_A受容体を部分的にブロックした条件下での高頻度刺激によるLTPの誘導・発現には差がみられなかった。現在、膜電位感受性色素や多点記録電極を用いて、変異型ラットにおいて興奮の2次元的な広がりに異常が見られるかどうかを検討している。
2.NMDA受容体のNR2Bサブユニットの細胞内ドメインのチロシン残基で最も強くリン酸化されるTyr1472をフェニルアラニンに置換したNR2Bサブユニットを発現するノックインマウスを作製し、その機能解析を行った。このノックインマウスでは、何も処理しない状態で扁桃体でのNR2Bのチロシンリン酸化の程度が5分の1程度に減少していた。このノックインマウスの扁桃体では、光学顕微鏡レベルでは構造的な異常は見られなかったが、電子顕微鏡レベルではNR2Bサブユニットの分布に異常が観察された。また、扁桃体スライス標本では、扁桃体外側核での通常のシナプス伝達そのものには異常がなかったが、LTPが顕著に障害されていた。さらに、個体レベルでは、音刺激による恐怖条件付けに異常が観察され、NR2BサブユニットのTyr1472のリン酸化がシナプス可塑性や恐怖学習に重要な役割を果たすことが明らかとなった。現在、このノックインマウスの海馬歯状回におけるニューロン新生と可塑性に異常があるかどうかを検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K., Fujikawa, A., Komai, S., Shintani, T., Watanabe, E., Sakaguchi, G., Katsuura, G., Manabe, T., Noda, M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Takagi, Y., Inagaki, S., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Yamada, S.
  • 雑誌名: Molecular Brain Research 133 ページ: 6-11
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J., Griffin, M.T., Abe, D.M., Vo, T.H., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 ページ: 368-378
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., Fujinami, K., Goto, H., Fujita, A., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Hata, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 93 ページ: 2841-2848
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T., Sekine, K., Kobayashi, S., Watabe, A.M., Rump, A., Tanaka, M., Suda, Y., Kato, S., Morikawa, Y., Manabe, T., Miyajima, A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholine receptors in the mouse hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe, T., Matsui, M., Taketo, M.M., Manabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. (印刷中)
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal LTP and impairment of spatial learning through the ROCK pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K. et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Defective function of GABA-containing synaptic vesicles in mice lacking the AP-3B clathrin adaptor (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakatu, F. et al.
  • 雑誌名: J.Cell.Biol. 167 ページ: 293-302
• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation in knock-in mice expressing human apolipoprotein E4 instead of mouse apolipoprotein E (2004)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, H.W. et al.
  • 雑誌名: Neurosci.Lett. 369 ページ: 173-178
• [雑誌論文] M_3 muscarinic acetylcholine receptor plays critical role in parasympathetic control of salivation in mice (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, T. et al.
  • 雑誌名: J.Physiol. 558 ページ: 561-575
• [雑誌論文] Specification of the retinal fate of mouse embryonic stem cells by ectopic expression of Rx/rax, a homeobox gene (2004)
  • 著者名/発表者名: Tabata, Y. et al.
  • 雑誌名: Mol.Cell.Biol. 24 ページ: 4513-4521
• [図書] 遺伝子制御による選択的シナプス強化・除去機構の解明 (2005)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 202
  • 出版者: クバプロ