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ハンチントン病発症予防-CAGリピートエクスパンジョンを抑制するドラッグの開発

研究課題

研究課題/領域番号 16650084
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 神経化学・神経薬理学
研究機関大阪大学 (2005)
京都大学 (2004)

研究代表者

中谷 和彦  大阪大学, 産業科学研究所, 教授 (70237303)

研究分担者 周 大揚  大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (00324848)
萩原 正規  大阪大学, 産業科学研究所, 助手 (40403000)
武井 史恵  大阪大学, 産業科学研究所, 教務職員 (30252711)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,300千円 (直接経費: 3,300千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
キーワードトリプレットリピート / 遺伝子疾患 / ミスマッチ / CGGリピート
研究概要

我々の開発したドラッグ(ナフチリジンダイマー、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッド)がミスマッチに特異的に結合する分子であることを考慮すると、ナフチリジンダイマーはCGGリピート領域に、また、ナフチリジン-ナフチリドンハイブリッドはCAGリピート領域にヘアピンループを強制的に形成させ、そこに生じたG-G、A-Aミスマッチをそれぞれ安定化していることが期待された。これらの分子を用いることにより、現在全く治療法のないハンチントン病の発症を予防出来るの可能性について検討した。CAGリピートは転写、翻訳されポリグルタミンを含むタンパクを生成し、これが病因となることが明らかにされているので、転写されたCAGリピートをmRNAレベルでドラッグにより捕捉し、タンパク生成の阻害を検討した。DNAのCAGリピートやCGGリピートに強く結合するこれらの分子は、RNAのこれらリピートにはあまり強く結合しないことが明らかとなった。CGG-CGGをより強力に結合するリガンドとして開発したナフチリジンカーバマートダイマーは、DNAのCGGに強く結合したが、RNAでは結合性が大きく低下した。DNA二本鎖がB型と呼ばれる構造を持つのに対して、RNA二本鎖はA型構造を持つ。A型二重らせんではメージャーグルーブが二本鎖自身で塞がれた構造であるために、我々のリガンドの結合が抑えられていることが考えられた。この点を解決するために、ナフチリジンダイマーのリンカーをメージャーグルーブ側に付け直した化合物の合成を検討し、その合成法をおおむね確立した。今後、この分子を用いてRNAのリピート配列への結合を検討する予定である。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Small-molecule ligand induces nucleotide flipping in (CAG)n trinucleotide repeats2005

    • 著者名/発表者名
      K.Nakatani, C.Kojima et al.
    • 雑誌名

      Nature Chemical Biology 1.1

      ページ: 43-43

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] A new ligand binding to G-G mismatch having improved thermal and alkaline stability2005

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 15

      ページ: 259-262

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Highly Sensitive Detection of GG Mismatched DNA by Surfaces Immobilized Naphthyridine Dimer through Poly(ethylene oxide) Linkers2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14

      ページ: 1105-1108

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Solvent Effects on the Suppression of Oxidative Decomposition of Guanine by Phenyl Group Attachment in DNA2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Journal of Physical Chemistry, B 108

      ページ: 7500-7505

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] The binding of Guanine-Guanine Mismatched DNA to Naphthyridine Dimer Immobilized Sensor Surfaces Kinetic Aspects2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry 12

      ページ: 3117-3123

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] 2-Ureidoquinoline : a useful molecular element for stabilizing single cytosine ant thymine bulges2004

    • 著者名/発表者名
      中谷和彦ほか
    • 雑誌名

      Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14

      ページ: 3431-3433

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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