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小胞体ストレスで誘導される分子シャペロンを標的としたC型肝炎治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16659185
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 消化器内科学
研究機関山梨大学

研究代表者

榎本 信幸  山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (20251530)

研究分担者 岡田 俊一  山梨大学, 医学部附属病院, 講師 (20283202)
坂本 穣  山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 助手 (60324191)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2005年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
キーワードC型肝炎ウイルス / サイクロスポリン / 小胞体ストレス / レプリコン / 分子シャペロン
研究概要

サイクロスポリンAのHCV増殖抑制が、分子シャペロンであるサイクロフィリンの活性阻害によることを証明するために、特異的遺伝子発現抑制法であるsiRNAを用いてサイクロスポリンAの標的宿主遺伝子であるサイクロフィリン遺伝子発現の抑制を行いHCV増殖への影響を解析した。その結果、小胞体蛋白の分子シャペロンであるサイクロフィリンBのsiRNAによるノックダウンがHCV増殖を抑制することを確認し、Gastroenteologys誌に論文として発表した。種々のERストレスを惹起する薬剤、すなわち蛋白の糖鎖付加を阻害するツニカマイシン、小胞体内カルシウム濃度を低下させるタプシガルギンなどのHCV増殖に与える影響を解析し、ERストレスの中でも小胞体からのカルシウムの枯渇がHCV増殖を抑制することを見出した。また小胞体内に蓄積しERストレスを惹起すると考えらるHCV構造蛋白を発現し、これまでのHCV非構造蛋白のみを発現するHCVレプリコンよりも生体内のHCV増殖をより忠実に再現するHCV全長レプリコンとして、JFH株による培養細胞増殖系の導入を行った。今後、これによりERストレスとHCV増殖の関連を検討する予定である。ATF6はERストレスすなわち小胞体での異常蛋白の蓄積に反応して、小胞体より核に移行しERストレス反応遺伝子群の発現を誘導するERストレス制御の最も上流に位置する転写因子であり、実際にサイクロスポリンによりHCV増殖細胞内で発現が亢進することを見出した。今後、ATF6により誘導されるERストレス反応遺伝子群のなかの如何なる遺伝子がHCV増殖において本質的役割をになっているかを明らかとするため、DNAマイクロアレイを用いた網羅的解析により、HCV増殖下で活性化される遺伝子のなかで、ATF6反応性遺伝子を同定する予定である。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2005 2004

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] Suppression of hepatitis C virus replication by cyclosporin A is mediated by blockade of cyclophilins2005

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Sakamoto N, Tanabe Y, Koyama T, Itsu Y, Takeda Y, Chen C-H, Kakinuma S, Oooka S, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
    • 雑誌名

      Gastroenterology 129

      ページ: 1031-1041

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Specific inhibition of hepatitis C virus replication by cyclosporin A.2004

    • 著者名/発表者名
      Nakagawa M, Sakamoto N, Enomoto N.et al.
    • 雑誌名

      Biochem Biophys Res Commun. 313・1

      ページ: 42-47

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Synergistic inhibition of intracellular hepatitis C virus replication by combination of ribavirin and interferon alpha.2004

    • 著者名/発表者名
      Tanabe Y, Sakamoto N, Enomoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Infect Dis. 189・7

      ページ: 216-223

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Changes of HCV quasispecies during combination therapy with interferon and ribavirin.2004

    • 著者名/発表者名
      Ueda E, Enomoto N, et al.
    • 雑誌名

      Hepatol Res. 29・2

      ページ: 89-96

    • NAID

      10018024225

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Regulation of hepatitis C virus replication by interferon regulatory factor 1.2004

    • 著者名/発表者名
      Kanazawa N, Kurosaki M, Sakamoto N, Enomoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Virol. 78・18

      ページ: 9713-9720

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Introduction of NS5A mutations enables subgenomic HCV replicon derived from chimpanzee-infectious HC-J4 isolate to replicate efficiently in Huh-7 cells.2004

    • 著者名/発表者名
      Maekawa S, Enomoto N, et al.
    • 雑誌名

      J Viral Hepat. 11・5

      ページ: 394-403

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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