新規膜型脂肪酸受容体GPR40の分子機構

• 研究課題/領域番号: 16659243
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 益崎 裕章 京都大学, 医学研究科, 助手 (00291899)
• 研究分担者: 荒井 宏司 京都大学, 医学研究科, 助手 (00263088)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 2,700千円 (直接経費: 2,700千円); 2005年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円); 2004年度: 1,600千円 (直接経費: 1,600千円)
• キーワード: 脂肪酸 / 膜型脂肪酸受容体 / GPR40 / インスリン / 視床下部 / 単離膵島 / G蛋白共役7回膜貫通型受容体 / グルコース応答性インスリン分泌 / GPCR / 受容体 / 糖尿病 / β細胞

研究概要

本研究は新規の膜型脂肪酸受容体として同定されたG蛋白共役7回膜貫通型受容体、GPR40の発現調節機構や病態的意義の解明を目指して行われた。本年度はヒトにおけるGPR40の発現と病態的意義に関してさらに解析を進め、膵臓癌外科手術時に得られた新鮮なヒト正常膵臓組織におけるGPR40の遺伝子発現がインスリン分泌能の指標であるインスリノジェニック・インデックスと有意な正の相関を示すことを明らかにし、長鎖脂肪酸が修飾するグルコース応答性インスリン分泌におけるGPR40の機能的意義が示唆された。さらに、遺伝的肥満・糖尿病モデルラットから調製した単離膵島では長鎖脂肪酸によるグルコース応答性インスリン分泌の刺激が著明に減弱していることが明らかとなり、GPR40のダウンレギュレーションを伴っていることが実証された。また、野生型ラットの単離膵島を用いたバッチ・インキュベーションの実験において長鎖脂肪酸の長期曝露がGPR40のダウンレギュレーションを引き起こすことも明らかとなった。
従来、長鎖脂肪酸の側脳室内投与が動物の摂食を強力に抑制することが知られており、脂肪酸が担う視床下部シグナルのゲートウエイとしてGPR40が機能する可能性を探索した。我々葉最近、胎内低栄養母体から出生したマウスにおける肥満感受性の獲得を報告しているが(Cell Metabolism,1:371,2005)、このようなマウスの視床下部においてGPR40の遺伝子発現が明らかに低下しており、高脂肪食負荷で一層、その低下が強調されることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Gene expression of a membrane-bound fatty acid receptor, GPR40, in pancreas and islet cell tumors in humans - Evidence for gene expression of GPR40 in pancreatic cells and its implication in insulin secretion in humans - (2006)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita et al.
  • 雑誌名: Diabetologia (in press)
• [雑誌論文] Transgenic expression of mutant peroxisomeproliferator-activated receptor (PPAR)γ in liver precipitates fasting-induced steatosis but protects against high fat diet-induced steatosis in mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Metabolism 54 ページ: 1490-1498
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein α maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto et al.
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta. (Molecular Cell Research) 1745 ページ: 38-47
• [雑誌論文] Skeletal muscle AMPK phosphorylation parallels metabolic phenotype in leptin transgenic mice under dietary modification. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka et al.
  • 雑誌名: Diabetes 54 ページ: 2365-2374
• [雑誌論文] Role of Premature Leptin Surge in Obesity Resulting from Intrauterine Undernutrition. (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Yura et al.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 1 ページ: 371-378
• [雑誌論文] A large amount of mRNA expression for G-protein-coupled fatty acid receptor, GPR40 in human insulinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tomita et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 ページ: 1788-1790
• [雑誌論文] CCAAT/enhancer binding protein α maintains the ability of insulin-stimulated GLUT4 translocation in 3T3-C2 fibroblastic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta.(Molecular Cell Research) (In press)
• [雑誌論文] A molecular link between skeletal muscle AMP-activated protein kinase and metabolic benefits in leptin transgenic mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Tanaka, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Diabetes (In press)
• [雑誌論文] Analysis of Rat Insulin II Promoter-Ghrelin Transgenic Mice and Rat Glucagon Promoter-Ghrelin Transgenic Mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem (In press)
• [雑誌論文] Novel adipose tissue-mediated resistance to diet-induced visceral obesity in 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 deficient mice. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.M.Morton, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Diabetes 53 ページ: 931-938
• [雑誌論文] Antidiabetic and adipogenic properties of a newly-synthesized thiazolidine derivative, FPFS-410. (2004)
  • 著者名/発表者名: N.Norisada, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: Metabolism 53 ページ: 1532-1537
• [雑誌論文] An angiotensin II AT1 receptor antagonist, telmisartan augments glucose uptake and Glut 4 protein expression in 3T3-L1 adipocytes. (2004)
  • 著者名/発表者名: M.Fujimoto, H.Masuzaki et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett 576 ページ: 492-497