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ZAKI-4遺伝子を標的とした統合失調症の脆弱性遺伝子解明へのアプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 16659301
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 精神神経科学
研究機関名古屋大学

研究代表者

村田 善晴  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80174308)

研究分担者 加納 安彦  名古屋大学, 環境医学研究所, 助手 (50252292)
尾崎 紀夫  名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40281480)
妹尾 久雄  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (40135380)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,200千円 (直接経費: 3,200千円)
2005年度: 1,400千円 (直接経費: 1,400千円)
2004年度: 1,800千円 (直接経費: 1,800千円)
キーワード統合失調症 / SNPs解析 / カルシニューリン / 甲状腺ホルモン / 脆弱性遺伝子 / ZAKI-4 / ハプロタイプで解析
研究概要

ZAKI-4遺伝子は、甲状腺ホルモン応答性遺伝子として1996年に我々が同定した遺伝子である。この遺伝子から産生される2つのアイソフォーム、すなわちZAKI-4αとZAKI-4βは共にカルシニューリンの活性を阻害する作用を有する。カルシニューリンはカルシウム依存性脱リン酸化酵素として中枢神経系や心臓で重要な機能を発揮していることが知られていたが、最近、前脳における活性の低下が統合失調症に関連することを示唆する報告がなされた。そこで、内因性のカルシニューリン活性阻害蛋白をコードしているZAKI-4遺伝子が統合失調症の脆弱性遺伝子である可能性が示唆されたことから、SNPs解析を中心にZAKI-4遺伝子が統合失調症に関連するか否かを検討した。平成16年度で、372名の統合失調症患者と340名の正常対照者においてsigle SNPsとハプロタイプ解析で関連解析を行った結果、いずれのSNPsにおいても統合失調症との関連は認めなかった。そこで、本年度は動物実験により、ZAKI-4遺伝子の発現過剰または消失により、精神機能がどのように変化するかを観察する実験計画を立てた。このため、ZAKI-4遺伝子のトランスジェニックマウスおよびノックアウトマウスの作製を行った。そしてトランスジェニックマウスに関しては導入遺伝子が生殖細胞に伝達されていることが確認できた11系統のマウスを得た。また、ZAKI-4αとZAKI-4βの発現を共に欠くノックアウトマウスの作製も行い、ターゲット遺伝子が生殖細胞に伝達していることが確認できたF1マウスを得たことから、まもなくノックアウトマウスが得られると考えられる。本研究によりZAKI-4遺伝子の産物が精神機能にどのような影響を及ぼすか検討できる動物実験モデルが得られた。これら動物実験モデルの精神機能を解析することによりZAKI-4遺伝子が統合失調症の発症に関わっている可能性を明らかにできるものと考えられる。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (7件)

  • [雑誌論文] Unique regulation of thyroid hormone metabolism during fasting in the house musk shrew2006

    • 著者名/発表者名
      Takeuchi Y. et al.
    • 雑誌名

      General and Comparative Endocrinology (in press)

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] No association with the calcineurin A gamma subunit gene (PPP3CC) haplotype to Japanese schizophrenia2005

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita Y. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neural Transmission 112・9

      ページ: 1255-1262

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Localization of myosin II and V isoforms in cultured rat sympathetic neurons and their potential involvement in presynaptic function2005

    • 著者名/発表者名
      Takagishi Y. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Physiology-London 569・1

      ページ: 195-208

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Protective effect of dexamethasone on osmotic-induced demyelination in rats2005

    • 著者名/発表者名
      Sugimura Y. et al.
    • 雑誌名

      Experimental Neurology 192・1

      ページ: 178-183

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] No association with the calcineurin A gamma subunit gene (PPP3CC) haplotype to Japanese schizophrenia2005

    • 著者名/発表者名
      Kinoshita Y. et al.
    • 雑誌名

      Journal of Neural Transmission (in press)

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Genomic organization of mouse ZAKI-4 gene that encodes ZAKI-4 α and β isoforms, endogenous calcineurin inhibitors, and changes in the expression of these isoforms by thyroid hormone in adult mouse brain and heart.2004

    • 著者名/発表者名
      Mizuno Y. et al.
    • 雑誌名

      European Journal of Endocrinology 150

      ページ: 371-380

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Spatial and intracellular distribution of the endogenous calcinurin-inhibitory proteins, ZAKI-4, in mouse brain2004

    • 著者名/発表者名
      Hoshino et al.
    • 雑誌名

      Acta Histochem.Cytochem. 37・4

      ページ: 247-257

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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