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細胞応答シグナルを利用する新放射線療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 16659325
研究種目

萌芽研究

配分区分補助金
研究分野 放射線科学
研究機関国際医療福祉大学

研究代表者

鈴木 紀夫  国際医療福祉大学, 保健学部, 非常勤講師 (10010050)

研究分担者 森田 明典  東京大学, 大学院医学系研究科, 助手 (90334234)
研究期間 (年度) 2004 – 2005
研究課題ステータス 完了 (2005年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2005年度: 2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
キーワード放射線療法 / 細胞応答シグナル / p53 / JNK / SAPK / 細胞死 / DNA-PK / MOLT-4細胞 / U937細胞 / 放射線誘発細胞死 / シグナル伝達 / p41タンパク / c-myc
研究概要

放射線治療では、正常組織障害が投与できる腫瘍線量の限界を決める。腫瘍・組織としての放射線感受性は細胞固有の感受性のみならず、生理的因子(PO2、血流、増殖と分化、細胞死に関与する各種因子)、宿主との関係などを総合的に考慮する必要がある。あまりにも多くの未知因子、未解決の問題があり、細胞固有の感受性に関与する未知因子を分子レベルで同定、解明する事が先決と考えた。これまで、"MOLT4細胞はなぜ放射線高感受性か"培養細胞の実験系で解明を行い、p53経路とは別にSAPK/JNKの経路が重要な働きをしていることを示してきた。MOLT4の放射線誘発アポトーシス様細胞死にはJNKの活性化に続きc-Mycの減少を伴うことを見出した。線量・時間依存的に転写因子c-mycのmRNA、タンパク量が減少し、c-myc antisense oligonucleotidesやsiRNA導入、c-Myc阻害peptides処理で、細胞死が誘導された。腫瘍細胞ではp53が変異したり欠落していることが多い。p53特異的経路を利用して、野生型の正常組織を特異的に保護しながら、一方、正常なp53機能なしに働くSAPK/JNK経路を活性化することで腫瘍細胞を殺傷するという選択的な方法を開発できる可能性が考えられた。候補薬剤として、Vanadateがp53 wild MOLT4細胞を防護し、p53 nullのU937細胞死を増感することを見出した。p53経路特異的防護メカニズムの解明を行い、条件決めの基礎研究を行った。これらの現象が培養腫瘍細胞のみならずin vivo(scidマウス腫瘍系)でも起こることを確認した。DNA-PK欠損、p53欠損マウスと各野性系をもちいて放射線致死・治療効果におけるこれらシグナル系の役割解明のため各臓器死と分割照射修復能の解析を行った。
以上の結果から、JNK経路を修飾して変異型又p53nullの腫瘍細胞を選択的に増感しながら野性型p53特異的に正常組織を防護できる可能性が示された。

報告書

(2件)
  • 2005 実績報告書
  • 2004 実績報告書
  • 研究成果

    (8件)

すべて 2006 2005 2004

すべて 雑誌論文 (8件)

  • [雑誌論文] The association of DNA-dependent protein kinase activity with chromosomal instability and risk of cancer.,2006

    • 著者名/発表者名
      Someya, M.
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 27,

      ページ: 117-122

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Sodium orthovanadate suppresses DNA damage-induced caspase activation and apoptosis by inactivating p53..2005

    • 著者名/発表者名
      Morita, A.
    • 雑誌名

      Cell Death Diff 13

      ページ: 499-511

    • NAID

      130006999522

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Retardation of removal of radiation-induced apoptotic cells in developing neural tubes in macrophage galactose-type C-type lectin-1-deficient mouse embryos.2005

    • 著者名/発表者名
      Yuita, H.
    • 雑誌名

      Glycobiology, 15

      ページ: 1368-1375

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Prognostic significance of Ku70 protein expression in patients with advanced colorectal cancer.2005

    • 著者名/発表者名
      Komuro, Y
    • 雑誌名

      Hepato-Gastroenterology 52

      ページ: 995-998

    • 関連する報告書
      2005 実績報告書
  • [雑誌論文] Potentiality of DNA-dependent protein kinase to phosphorylate Ser46 of human p53.2004

    • 著者名/発表者名
      Komiyama, S., Suzuki N.et al.
    • 雑誌名

      Biochem.Biophys.Res.Commun 323

      ページ: 816-822

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Radiosensitization by hyperthermia in chicken B lymphocyte cell line2004

    • 著者名/発表者名
      Yin, H.-L., Suzuki, N., et al.
    • 雑誌名

      Radiat.Res 162

      ページ: 433-441

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Suramin Sensitizes Cells to Ionizing Radiation by Inactivating DNA-Dependent Protein Kinase.2004

    • 著者名/発表者名
      Hosoi, Y., Suzuki N.et al.
    • 雑誌名

      Radiat.Res. 162

      ページ: 308-314

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書
  • [雑誌論文] Up-regulation of DNA-dependent protein kinase activity and Sp1 in2004

    • 著者名/発表者名
      Hosoi, Y., Suzuki N.et al.
    • 雑誌名

      Int.J.Oncol. 25

      ページ: 461-468

    • 関連する報告書
      2004 実績報告書

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公開日: 2004-04-01   更新日: 2016-04-21  

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