アデノシン関連物質による臓器虚血再潅流障害の予防

• 研究課題/領域番号: 16659345
• 研究種目: 萌芽研究
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器外科学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 藤堂 省 北海道大学, 大学院医学研究科, 教授 (60136463)
• 研究分担者: 古川 博之 北海道大学, 大学院医学研究科, 特任教授 (70292026) ; 嶋村 剛 北海道大学病院, 助教授 (00333617) ; 鈴木 友己 北海道大学, 大学院医学研究科, 特任助手 (70374238) ; 谷口 雅彦 北海道大学病院, 特任助手 (30374333) ; 尾崎 倫孝 北海道大学, 大学院医学研究科, 特任助教授 (80256510)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2006
• 研究課題ステータス: 完了 (2006年度)
• 配分額: 2,000千円 (直接経費: 2,000千円); 2006年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2005年度: 600千円 (直接経費: 600千円); 2004年度: 600千円 (直接経費: 600千円)
• キーワード: アデノシン関連物質 / 肝阻血再灌流障害 / 活性酸素群 / ジピリダモール / 肝臓 / 虚血-再灌流 / アデノシン / アデノシン受容体 / cyclic

研究概要

【背景】肝の阻血再灌流障害の発生機序として、1980年代から活性酸素群が注目されている。これらの活性酸素群の生成に関してはいくっかの反応系が知られているが、阻血中のATPの分解によるHypoxanthineやXanthineの上昇とXanthine DehydrogenaseのOxidaseへのConversionを母地として発生する系が重要視されている。ATPの代謝産物であるアデノシンはアデノシン自体が持つ血管拡張作用の他に、High Energy Phosphatesのsubstrateとしての役割も有しており、これらの作用により近年、内因性アデノシンを増強させるnucleotide transport inhibitor等は臓器の阻血-再灌流障害の軽減に強力な作用を有することで注目されている。そこで、本研究はアデノシン関連物質を応用した安全な肝切除術の確立、肝移植におけるグラフト機能不全の改善、新しい臓器保存液の開発、あるいは多臓器不全の治療法の確立などを目的として行われた。【方法】ビーグル犬を使った2時間の完全肝虚血モデルを用いて、代表的な抗血小板薬であるジピリダモール(DYP)とアデノシンA_1リセプターのアンタゴニストであるKW3092[8-(noradamantan-3-yl)-1,3-dipropylxanthine]の効果を検討した。【結果】DYP投与群はnucleoside transport inhibitorの一つとして組織中のadenosine濃度を高める一方、phosphodiesterase inhibitorとしても虚血・再灌流障害を軽減し、動物生存日数の有意な延長を認めた。また、KW3092投与群は肝組織中のcAMPの上昇を認め、虚血・再灌流障害を軽減し、同様に動物生存日数の有意な延長を認めた。【まとめ】アデノシン関連物質は肝切除術、肝移植術、臓器保存における肝虚血-再灌流障害を軽減させ臨床における患者の安全性を高める効果を十分に期待できるものであると考えられた。また、これらの研究成果は2編の論文として報告された。

研究成果

• [雑誌論文] THE EFFECT OF ANTAGONISM OF ADENOSINE A1 RECEPTOR AGAINST ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY OF THE LIVER (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Magata, MD, Masahiko Taniguchi, MD, Tomomi Suzuki, MD, Tsuyoshi Shimamura, MD, Moto Fukai, MD, Hiroyuki Furukawa, MD, Miri Fujita, MD, Satoru Todo, MD
  • 雑誌名: Journal of Surgical Research 139(1) ページ: 7-14
  • NAID: 120000971889
• [雑誌論文] THE EFFECT OF ANTAGONISM OF ADENOSINE AI RECEPTOR AGAINST ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY OF THE LIVER (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinichiro Magata, MD
  • 雑誌名: Journal of surgical Research 印刷中(accepted)
• [雑誌論文] Dipyridamole Protects the Liver Against Warm Ischemia and Reperfusion Injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Taniguchi, MD, Shinichirou Magata, MD, Tomomi Suzuki, MD, Tsuyoshi Shimamura, MD, Maeng Bong Jin, MD, Junichi Iida, MD, Hiroyuki Furukawa, MD, FACS, Satoru Todo, MD, FACS
  • 雑誌名: American College of Surgeons Vol. 198, No. 5 ページ: 758-769
• [雑誌論文] Dipyridamole Protects the Liver Against Warm Ischemia and Reperfusion Injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Taniguchi, MD
  • 雑誌名: American College of Surgeons Vol.198, No.5 ページ: 758-769
• [雑誌論文] Dipyridamole protects the liver against warm ischemia and reperfusion injury (2004)
  • 著者名/発表者名: Masahiko Taniguchi
  • 雑誌名: Journal of American College of Surgeon 198 ページ: 758-769
• [雑誌論文] Liver regeneration in living-donor liver transplantation (2004)
  • 著者名/発表者名: Maeng Bong Jin
  • 雑誌名: Nippon Geka Gakkai Zasshi. 105(10) ページ: 674-679
• [雑誌論文] Role of cyclic nucleotides in ischemia and reperfusion injury of canine livers (2002)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Ishikawa
  • 雑誌名: Transplantation 73(7) ページ: 1042-1048