セマフォリン分子Sema6Dの自然免疫における役割の解明

• 研究課題/領域番号: 16689012
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 熊ノ郷 淳 大阪大学, 微生物病研究所, 助教授 (10294125)
• 研究期間 (年度): 2004 – 2005
• 研究課題ステータス: 完了 (2005年度)
• 配分額: 30,290千円 (直接経費: 23,300千円、間接経費: 6,990千円); 2005年度: 11,570千円 (直接経費: 8,900千円、間接経費: 2,670千円); 2004年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
• キーワード: セマフォリン / Sema6D / dendritic cells / bone homeostasis / DAP12 / plexin-A1 / 発生 / 自然免疫

研究概要

本研究により申請者はニワトリの心臓のcDNAライブラリーからクローニングされたSema6Dが、心臓発生に関与するとともに、脾臓などのリンパ組織や骨組織にも発現していることを見出した。さらにPlexin-A1欠損マウスの作成とその解析からPlexin-A1欠損下では樹状細胞の関与する生体内での抗原特異的T細胞の産生が障害されていること、また単純レントゲン撮影及びマイクロCTを用いたスクリーニングによりPlexin-A1欠損マウスが大理石骨病様の所見を呈するとの知見を得た。また申請者はPlexin-A1がどのような分子メカニズムによってSema6Dの作用を担っているのかを探索する過程で、樹状細胞及び破骨細胞での発現が知られているTrem-2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2)と呼ばれる膜タンパクにPlexin-A1が会合すること、更にTrem-2の存在下で、ITAM(immunoreceptor tyrosine-based activation motif)を有するアダプター分子DAP12がplexin-A1と会合することも見出し、DAP12欠損マウスや、DAP12及びTrem-2の遺伝子に変異を有する遺伝病であるNasu-Hakola病はPlexin-A1欠損マウスで観察されている上記の表現型と類似していることからもこの知見が裏付けられた。

研究成果

• [雑誌論文] The FERM domain containing GEF protein FARP2 triggers signals for Sema3A-mediated axonal repulsion. (2005)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku, T., Kumanogoh, A., et al.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 8 ページ: 1712-1719
• [雑誌論文] Loss of Dopaminergic Neurons by the induction of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 via CD40 : Relevance to Parkinson's disease. (2005)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T., Kumanogoh, A., et al.
  • 雑誌名: J.Neurosci.Res 81 ページ: 874-882
• [雑誌論文] Semaphoris : a new class of. immunoregulatory molecules. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takegahara, N., Kumanogoh, A., Kikutani, H.
  • 雑誌名: Philos.Trans.R.Soc.Lond B.Biol.Sci 360 ページ: 1673-168
• [雑誌論文] Requirement for CD100-CD72 interactions in fine-tuning of B-cell antigen receptor signaling and homeostatic maintenance of the B-cell compartment. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumanogoh, A., Kikutani, H., et al.
  • 雑誌名: Int.Immunol. 17 ページ: 1277-1282
• [雑誌論文] Semaphorin 4A induces growth cone collapse of hippocampal neurons in a Rho/Rho-kinase-dependent manner. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yukawa, K., Kumanogon, A., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Mol.Med. 16 ページ: 115-118
• [雑誌論文] Non-redundant roles of Sema4A in the immune system : Defective T-cell priming and Th1/Th2 regulation in sema4A-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kumanaogoh, A., H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Immunity 22 ページ: 1-12
• [雑誌論文] Guidance of myocardial patterning in caediac development by Sema6D reverse signaling. (2004)
  • 著者名/発表者名: Toyofuku, T., A.Kumanogoh, H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Nature Cell Biol. 6 ページ: 1204-1211
• [雑誌論文] Dual roles of Sema6D in cardiac morphogenesis through region-specific association of its receptor, Plexin-A1, with off-track and vascular endothelial growth factor receptor type 2. (2004)
  • 著者名/発表者名: T Toyofuku, T., A.Kumanogoh, H.Kikutani, et al.
  • 雑誌名: Genes & Dev., 18:435-447,2004 18 ページ: 435-447
• [雑誌論文] Biological functions and signaling of a transmembrane semaphorine, CD100/Sema4. (2004)
  • 著者名/発表者名: Kumanogoh, A., H.Kikutani.
  • 雑誌名: Cell Mol.Life Sci. 61 ページ: 292-300